关于肺缺血再灌注损伤作用机制及常见临床药物对其保护作用

【摘要】肺移植、体外循环手术等，造成肺缺血然后重新灌注后，肺缺血引起的肺损伤不但没有减轻，反而加重肺损伤的现象称为肺缺血再灌注（I/R）损伤。作者综合近几年文献对肺I/R的产生机制以及常见临床药物对肺I/R的保护作用机制予以系统性回顾，旨在对临床相应手术中肺保护提供参考。
【关键词】缺血/再灌注 肺损伤 临床药物 保护作用
　　肺移植、体外循环手术等，造成肺缺血然后重新灌注后，肺缺血引起的肺损伤不但没有减轻，反而加重肺损伤的现象称为肺缺血再灌注（I/R）损伤。近年来肺动脉血栓内膜剥脱术、肺移植、体外循环手术等心胸外科手术得到了广泛开展，肺外组织器官缺血再灌注导致的肺组织损伤情况也逐渐增多。因此肺缺血-再灌注损伤的问题逐渐受到重视。
　　目前认为，肺缺血-再灌注损伤的机制有以下几点：
　　1． 氧自由基及脂质过氧化反应。
　　2． 细胞内钙稳态失调。
　　3． 中性粒细胞大量浸润引起的过度炎症反应
　　4． 参与肺缺血再灌注损伤体液因子的作用。
　　5． 细胞凋亡与肺缺血在灌注损伤。
　　6． 信号转导通路
　　而其中前三点在肺缺血在灌注损伤中的作用均与细胞因子密切相关，细胞因子按其作用一般分为3类：
　　1. 具有免疫调节活性的细胞因子：主要包括肿瘤坏死因子（TNF），干扰素（IFN）和一组白细胞介素（IL）
　　2. 趋化性细胞因子：主要参与炎细胞的游出与活化。
　　3. 具有造血活性的细胞因子。
　　参与肺缺血在灌注损伤过程的主要是前两类，张涛等研究发现[1]，肺I/R组TNF-a，IL-6，IL-8的含量均高与对照组。TNF-a是参与炎症损伤过程的重要细胞因子，可以通过多种途径引起肺损伤[2][3]：刺激粒细胞和单核巨噬细胞释放炎症介质，并使炎症信号产生级联放大作用，直接损伤内皮细胞，使毛细血管通透性增高。Khimerko等[4]的研究也发现， TNF-a是短期缺血过程中肺内皮细胞损伤引起的炎症反应的一种重要因子。IL一8是一种中性粒细胞趋化因子，在体内可由中性粒细胞、巨噬细胞、单核细胞及血管内皮细胞等产生。肺I／R损伤可激活PMN和EC释放IL一8，IL一8可进一步诱导PMN的迁移、粘附和浸润。Serrickccm[5]兔实验表明，移植肺BAL中TNF—a、IL一2、IL一6、IFN一7早期明显升高，兔肺I/R损伤时肺内显著增加，（IL一8为PMN的主要趋化因子），给予IL一8单克隆抗体可减轻PMN在肺内的浸润从而减轻肺损伤。TNF是肺I/R损伤时最早释放的细胞因子，可能是其他多种细胞因子的启动因子，可上调其余细胞因子的产生。TNF—a在血浆中的增高不如肺组织内增高明显，说明了肺I／R时肺内的炎性因子主要由肺内产生并存留在肺组织内，提示细胞因子的自分泌、旁分泌活性在肺I／R过程中起重要作用[6]。
　　目前较为常见且研究比较广泛的对肺I/R具有保护作用的临床药物主要有以下几种：
　　1. 地塞米松 能通过抑制诱导型一氧化氮合酶的表达而减轻I／R带来的肺损伤，而一氧化氮合酶的另一个亚型内皮型一氧化氮合酶在肺I／R中也起重要作用。大剂量、小剂量地塞米松组肺组织中诱导型一氧化氮合酶表达较I／R损伤组是上升的，大剂量组更加明显，提示地塞米松可以促进诱导型一氧化氮合酶表达，进而减轻缺血再灌注引起的肺损伤[7] 。
　　2. 异丙酚 异丙酚可能通过抗氧化作用和抑制中性粒细胞激活，减轻肺缺血再灌注损伤，发挥对肺的保护作用[8]。
　　3. 米屈肼 米屈肼作用部位在线粒体，可从细胞水平改善能量代谢。其机制可能与以下三点有关[9]：① 米屈肼为肉毒碱结构类似物，其作用部位位于线粒体，可以竞争抑制丁酸甜菜碱羟化酶，进而抑制肉毒碱的合成以及肉毒碱依赖的脂肪酸在线粒体的穿梭，在细胞水平改善能量代谢；②促使缺氧肺组织的能量代谢，从脂肪酸氧化转为的葡萄糖氧化（即糖酵解），而后者需氧量更少，故本品具有抗缺氧作用。而糖酵解生成的丙酮酸又可作为抗氧化剂而起到抑制自由基的作用，从而减轻肺I/R损伤；③抑制肉毒碱乙酰转移酶活性，提高乙酰胆碱在线粒体内各种代谢途径的利用率，抑制ATP和ADP浓度下降，保持细胞能量供应。 转贴于 　　 4. 氨力农 氨力农属于磷酸二酯酶抑制剂，通过改变细胞内及细胞外钙离子转运，使钙离子依赖的蛋白酶活性下降，从而使氧自由基生成明显减少。氨力农还可以增加细胞内一氧化氮含量而起到清除氧自由基，保护内皮细胞的作用[10]。
　　5. 利多卡因 利多卡因对肺I／R损伤的影响在国内研究的相对较多，肖央认为[11]利多卡因可能通过抑制氧自由基和增强肺组织血红素氧合酶-1（HO-1）活性，而HO-1又催化降解血红素产生胆红素，游离铁以及一氧化碳进而而拮抗膜脂质的过氧化反应和减少活性氧的产生。
　　6. 吗啡 Stefano等认为[12]吗啡可以激活内皮一氧化氮合酶，增加NO含量。血管内皮细胞内NO合成增多可降低ET一1合成并改善移植肺功能。抑制血管内皮细胞的ET—l合成并促进其分解是吗啡保护肺组织免受I/R损伤的机制之一。此外，吗啡可激活PMN肽链内切酶活性使L-选择素下调 ，干扰PMN与活化的内皮细胞的粘附反应。吗啡预处理后PMN吞噬能力、化学趋化、补体受体表达均下降，进而使羟自由基、超氧阴离子和过氧化氢产量下降。因此吗啡保护肺功能的另一机制是抑制PMN在肺内的积聚，减轻肺血管内皮细胞的损伤。
参 考 文 献
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[3]梁继和，朱云喜，李琦，等．山莨菪碱对创伤性肺损伤防治作用的实验研究．中华外科杂志，1998，14：284—287．
[4]Faleone FH．R0ssi AG．Sharkey R．d ．Asearig suuln—derived products induce human neutrophil activation Via agpromtein—coupled receptor that interact smththeintedeukin— secept 0f pathway．Infect lm-illune.2001，69：47-48．
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[6]王晓杨.肺缺血再灌注损伤中细胞因子的作用.医学理论. 2005.18(3):251-253.
[7]许文景，倪松石，黄冬云．地塞米松对大鼠肺缺血再灌注损伤保护的研究．南通大学学报(医学版)，2008.28(6)：21-23.
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[9]王洪，赵明. 米屈肼对大鼠肺缺血再灌注损伤保护作用的研究.山西医药杂志2009，12(38):1096-1098.
[10]宫素岗，刘锦铭. 氨力农对大鼠肺缺血再灌注损伤保护的研究.中国当代儿科杂志。2007，9(3):22-24.
[11]肖央.彭博.利多卡因对兔肺缺血再灌注损伤的保护作用. 医学临床研究．2011，28(2):276-278.
[12]郭悦平，李文志，徐咏梅.吗啡预处理对兔肺缺血再灌注损伤的保护作用.中华麻醉学杂志2005，25(7):37-39.