关于肝素诱发的血小板减少症的治疗与思考

论文代写网： 　　 肝素诱发的血小板减少症（HIT）是由肝素诱发的，抗体介导的一种促凝状态和综合症，其结果可引起血栓形成，造成肢体和器官血栓栓塞，严重者危及生命。HIT造成的后果比较严重，处理起来又比较棘手，因此应该引起临床医生的重视。
　　1 定义和分型
　　HIT是指应用肝素期间或之后出现的血小板计数的减少。HIT是药物引起血小板减少最常见的类型，是一种具有潜在灾难性后果的药物不良反应。
　　临床上把HIT分为HIT1型和HIT2型两种类型。HIT1型约占10%，属于一种非免疫性肝素相关性血小板减少症，是一种良性过程，并不增加血栓危险性。而HIT2型则有免疫介导，与血栓形成危险性相关。
　　根据HIT发生的时间，又可分为典型HIT，速发型HIT，和迟发型HIT。以典型HIT最为常见。
　　根据HIT的临床表现，还可分为孤立型HIT和HIT伴血栓形成综合症。孤立型HIT是指只有血小板减少而无血栓形成，HITT指HIT合并有静脉或动脉血栓栓塞性疾病。
　　2 发病机制
　　血小板4因子（PF4）贮存于血小板a颗粒中，是含70个氨基酸，分子量接近31kDa，带正电荷的四聚体，与硫酸软骨素组成复合物。一旦血小板被激活，导致了IgG抗体的产生，这种针对肝素/PF4复合物的抗体成为HIT抗体。
　　HIT抗体多为IgG型，也有IgA和IgM型，但只有IgG型抗体称为致病性抗体。其理论基础是IgA和IgM型抗体不能与血小板表面的Fc受体结合，IgG通过Fab段与肝素/PF4复合物结合，通过Fc段与血小板表面的Fc受体结合，进而触发血小板的活化和聚集，活化的血小板又进一步释放PF4，使肝素诱导的血小板活化持续进行。血小板的激活尚可引起具有高凝血小板微粒的产生，促进凝血反应，另外，由于血管表面存在肝素样分子，抗体/PF4/硫酸磊肝素复合物可在其表面形成，促进组织因子（TF）的表达和释放，进而引起凝血级联反应和血栓形成。
　　3 临床表现
　　应用肝素制剂后出现的血小板减少，新血栓形成（静脉多于动脉），还可以出现全身症状如胸痛，脸红，头痛，发热，寒战，心动过速等，多在数小时内出现，局部注射部位可有皮肤损害，即符合HIT的诊断。
　　4 诊断及实验室检查
　　4.1诊断标准 ①使用肝素前血小板计数正常，②血小板减少被定义为:血小板计数减少30～100×109/L，或比原基础值下降＞50%，③典型病例血小板减少一般出现于应用肝素初始治疗后的5～10d，之前有过肝素暴露者血小板减少可更早出现，④急性血栓事件发生，⑤除外其他原因所致的血小板减少，⑥停止使用肝素后血小板计数恢复至正常，⑦HIT抗体阳性。 　　4.2实验室检查 功能测定包括肝素诱导的血小板聚集实验，14C-血清素释放实验，ATP释放法和血小板微颗粒测定法。免疫测定包括酶联免疫吸附测定ELISA，微粒免疫凝胶法和功能性流式细胞术，14C-SRA方法敏感和特异性高，是诊断HIT的金标准。
　　4.3 4Ts评分系统 Warkentin等建议的4Ts评分系统：临床可能性评分：高可能性（6-8分），中可能性（4-5分），低可能性（0-3分）。已被英国血栓与止血专家组推荐用于评估临床可疑HIT的患者，低分值具有很高的阴性预测价值（几乎等于99%），是除外HIT的可靠手段，加拿大Hawilton和德国Greifsward研究小组对4Ts评分进行了评估，结论为4Ts评分低分值在两个实验小组均具有较高的阴性预测值，分别为98%和100%，4Ts低分值可除外HIT。4Ts评分高值具有很高的阳性预测值，在Hamilton实验小组为100%。
　　5 治疗
　　5.1治疗原则 一旦发生HIT，处理原则为：①立即停止肝素治疗，②常规性超声检查，③留取标本送实验室检查，④开始替代抗凝治疗，⑤密切监测血栓事件，⑥监测血小板计数直至恢复正常，⑦血小板计数恢复后，才可用华法林治疗，⑧因避免预防性的血小板输注，避免加重高凝状态而导致新的血栓形成，如果患者有出血或正在进行较大的外科介入手术，可以考虑治疗性血小板输注。
　　5.2替代治疗抗凝治疗原则
　　5.2.1直接凝血酶抑制剂
　　①重组水蛭素。
　　②阿加曲班。
　　5.2.2凝血因子Xa抑制剂：
　　①那达肝素。
　　②磺达肝素。
　　5.2.3维生素K抑制剂（VKA，华法林）。
　　6 预后
　　HIT患者预后大多良好，停用肝素后2-3d，血小板计数开始恢复，通常在4-10d内恢复正常，HIT抗体多在2-3月内消失。
　　结合病历分析如下：
　　患者吴某某，男，76岁，因“规律血透5年余，口腔出血1周”入院，有胆囊癌，结肠癌病史，入院查血常规hb71g/L，Plt6×109/L，查体：Bp160/90mmHg，P96次/分，胸口部皮肤见直径约5cm陈旧性瘀斑，口腔内见数个溃疡面，皮肤散在出血点，心肺听诊大致正常，腹膨隆，叩诊呈鼓音，双下肢无水肿。入院结合患者行肝素化抗凝血液透析，有肝素接触史，不难诊断为1.慢性肾功能不全，尿毒症，维持性血液透析治疗中，2.肝素相关性血小板减少症，3.不全性肠梗阻，4.胆囊癌术后，结肠癌术后，因其有出血症状，入院后予急诊血小板输注2人份，输红细胞8U，并予无肝素透析，参麦营养心肌，血栓通预防血栓形成，患者经一个月的治疗后，2011年6月2号，血常规回示：Hb87g/L，Plt76×109/L，WBC4.72×109/L，办理出院。