氯吡格雷低反应的AMI患者围术期加量应用氯吡格雷的疗效及安全性

　　　　　　作者：苗青 吴伟利 张志联 薛玲 李亮 郝国贞

【关键词】 氯吡格雷;急性心肌梗死;经皮冠状动脉介入治疗;血小板聚集率;围术期

研究表明，抗血小板治疗可以有效减少动脉粥样硬化性疾病患者发生缺血事件，联合阿司匹林和氯吡格雷可以预防经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术后亚急性支架内血栓形成和减少心肌梗死的发生。氯吡格雷是一种血小板聚集抑制剂，然而其在患者中抗血小板作用的个体差异很大〔1〕，部分患者较敏感，但部分患者尽管长期服用常规剂量，仍不能有效预防动脉粥样硬化血栓性事件发生，这种现象称为氯吡格雷抵抗。临床上将血小板抑制小于30%定义为氯吡格雷低反应〔2〕。氯吡格雷低反应性使置入支架后冠心病患者的心血管事件和死亡发生率显著增加。因此，术前对氯吡格雷反应性的评估可能有助于筛选出能从强化抗血小板治疗中获益的高危患者，从而减少置入支架后冠心病患者的心血管事件和死亡发生。笔者对氯吡格雷低反应的急性心肌梗死(AMI)患者围术期加量应用氯吡格雷，以探讨其对血小板聚集率(PAR)的影响及其疗效、安全性，以期指导临床。

　　1 材料与方法

　　1.1 入选标准和排除标准 入选标准：符合AMI诊断标准，入院时基础PAR和口服氯吡格雷负荷剂量300 mg后5 h的PAR1的绝对差值△PAR1(△PAR1=/RAR-PAR1/)小于30%〔3〕。排除标准：①正在应用氯吡格雷治疗，服药前未检测基础PAR;②对氯吡格雷过敏者;③各种血液病、出血性疾病或有出血倾向;④目前有明确活动性消化性溃疡者及有上消化道穿孔史者;⑤胆红素水平超过34 μmol/L的肝脏疾病患者;⑥血清肌酐水平超过177 μmol/L，血小板计数小于100×109/L;⑧PCI前考虑病变血管血栓负荷重等原因而需要给予血小板膜糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受体阻滞剂治疗者。

　　1.2 研究对象 2007年1月至2008年4月在我院住院且符合上述入选标准与排除标准的AMI患者共132例。按随机数字表随机分为治疗组65例和对照组67例。治疗组男40例，女25例，年龄64～78岁，平均66岁，病程(12±4) h，其中非ST段抬高性心肌梗死31例，ST段抬高性心肌梗死34例;彩色多普勒超声(彩超)检查示左心室射血分数小于0.40者占8例;均为单支血管病变，其中左前降支35例，左旋支6例，右冠状动脉24例;合并血脂异常36例，糖尿病33例，高血压32例;吸烟36例，冠心病家族史21例。对照组男40例，女27例，年龄63～76岁，平均65岁，病程(10±3) h，其中非ST段抬高性心肌梗死33例，ST段抬高性心肌梗死34例;彩超左心室射血分数小于0.40者占7例;均为单支血管病变，其中左前降支38例，左旋支4例，右冠状动脉25例;合并血脂异常36例，糖尿病32例，高血压35例;吸烟40例，冠心病家族史27例。2组患者的上述一般情况比较差异不显著(P>0.05)，具有可比性。

　　1.3 PCI治疗 所有患者均接受择期PCI。采用Seldinger动脉插管技术，穿刺建立桡动脉通路，依次行左冠状动脉和右冠状动脉造影，由两位有经验的医师对造影结果进行判定，明确病变相关血管，应用计算机辅助冠状动脉造影定量测量系统测定病变相关血管的狭窄程度，计算每个病变部位的最大腔径狭窄百分比，如果冠状动脉有一个病变部位管腔狭窄≥75%，则该支计为病变支。残余狭窄≥75%或血管未开通者行PCI治疗。术后行校正TIMI计帧数(corrected TIMI frame counts，CTFC)测定(应用DSA数字图像处理系统进行电影序列采集和分析，采集速度为每秒15帧)。心肌组织灌注水平的标准采用心肌组织灌注程度的分级方法TIMI心肌灌注分级评价标准(TIMI myocardial perfusion grading，TMPG)。2组患者球囊扩张及支架植入术均成功，治疗组支架植入110枚，对照组支架植入102枚。

　　1.4 治疗方法 2组患者入院即口服氯吡格雷，同时予阿司匹林、他汀类、β受体阻断剂、血管紧张素转换酶抑制剂、硝酸酯类药、钙离子拮抗药、低分子肝素等治疗。对照组氯吡格雷首次300 mg，然后75 mg/d。治疗组氯吡格雷首次300 mg，然后150 mg/d〔3〕。氯吡格雷加量连续用药至PCI术后10 d后两组均75 mg/d至术后1年。

　　1.5 PAR检测 取外周静脉血2.7 ml，置于枸橼酸钠抗凝剂的试管中送检。采用北京普利生仪器有限公司生产的PRECIL LBYNJ4四通道血小板聚集仪血检测PAR，检测原理为比浊法。测定各组患者入院时的基础PAR，负荷量300 mg氯吡格雷用药5 h后PAR1，维持量用药后第7日的PAR2及与基础值的绝对差值△PAR2(/PAR-PAR2/)。

　　1.6 出血分级标准 根据TIMI出血分级标准:轻度出血：小量出血，经一般处置可止住或无需处理，无需停用抗血栓治疗。严重出血：大量出血需输血或出血危及生命，如脑出血、腹膜后出血或出血使血色素下降50 g/L，需停用抗血栓药物。

　　1.7 统计学方法 应用SPSS10.0统计软件。计量资料用x±s表示，以t检验做差异显著性检验，计数资料用百分比表示，行χ2检验。

　　2 结 果

　　2.1 2组治疗后PAR水平的比较 治疗组第7日的PAR较基础值明显降低(P<0.01)，也明显低于同期对照组(P<0.05);治疗组第7日的PAR下降值(△PAR2)明显高于对照组(P<0.01)，见表1。表1 2组治疗后PAR水平的比较与对照组比较：1)P<0.05，2)P<0.01;与同组基础PAR比较：3)P<0.01

　　2.2 2组在PCI术后心肌血流灌注情况的对比 治疗组和对照组PCI术后校正的TIMI计帧数分别为26.87±4.54和28.23±3.58，二者虽无统计学差异，但校正TIMI计帧数呈现出减少的趋势。心肌灌注分级(TMPG)2级以上发生率治疗组为84.61%，亦高于对照组(74.63%)，虽无统计学差异，但亦显示出治疗组较对照组有升高趋势。

　　2.3 不良反应 对照组中有5例(8%)亚急性支架内血栓形成患者，治疗组中无亚急性血栓形成，治疗组较对照组明显减少(P<0.05)。两组中均无死亡、严重的颅内出血和需要输血纠正的出血，对照组有3例轻微出血患者，治疗组有4例轻微出血患者，二者比较差异无统计学意义。

　　3 讨 论

　　血小板激活和聚集是AMI发生和发展的核心影响因素，也是PCI围术期发生血栓并发症的关键因素之一。有研究表明，联合阿司匹林和氯吡格雷可以预防PCI术后亚急性支架内血栓形成和减少非ST段抬高心肌梗死的发生〔6〕。氯吡格雷可通过抑制血小板活化和血小板介导的炎症反应，有效预防和减少PCI术后血栓形成，已被广泛应用于抗动脉粥样硬化发展及动脉粥样硬化血栓形成性疾病，然而其在患者中抗血小板作用的个体差异很大。有报道表明，服药后24 h氯吡格雷抵抗发生率约4%～30%〔7〕。本研究入选的患者均是血小板对氯吡格雷低反应的AMI患者，这部分患者的血小板活性较强，纤溶活性下降的状态以及血小板对氯吡格雷抑制反应不完全，有着更高的动脉粥样硬化血栓形成倾向及PCI术后血栓形成的高风险〔8〕。对于氯吡格雷反应不全的ACS患者，氯吡格雷不能有效抑制血小板聚集，故患者还需依赖加量治疗来预防血栓事件的发生。本研究结果与以往研究类似〔3〕。

　　本研究用于反映心肌血流灌注情况的指标，校正TIMI计帧数和心肌灌注分级(TMPG)，结果显示：治疗组的校正TIMI计帧数较对照组有减少的趋势，TMPG 2级以上发生率有增加趋势，但两组比较差异没有统计学意义。主要考虑血流速度及心肌血流灌注受多因素，包括冠状动脉灌注压力，血管内皮功能，心肌微循环障碍及血管开通程度等影响有关。血小板激活是导致PCI围术期血栓形成的重要机制之一。血小板反应性高与亚急性支架内血栓形成有关。因此，抑制血小板激活是预防PCI围术期血栓形成过程中最关键的措施之一，采用有效的抗血小板药物治疗有助于降低其血栓发病率。有效地在PCI术前抑制血小板聚集功能对病人有着重要的意义。本研究观察患者PCI术后7～10 d，对照组和治疗组在亚急性血栓事件发生上，治疗组发生率明显减少。在出血方面，均无严重及次要出血，轻微出血无差异。

　　氯吡格雷围术期加量应用可改善血小板对氯吡格雷反应性，更适合对氯吡格雷低反应AMI患者，其在抑制血小板聚集功能的同时，减少了支架内急性或亚急性血栓形成风险且并不增加出血发生率，有较好的疗效和安全性。故推荐对氯吡格雷低反应的AMI患者在PCI围术期使用150 mg/d维持剂量。

参考文献

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