【摘要】 目的 观察由果胶铋、泮托拉唑、阿莫西林、克拉霉素组成的四联疗法与泮托拉唑、阿莫西林、克拉霉素组成的标准三联疗法，根除幽门螺杆菌(HP)的疗效及安全性。 方法 将98例消化性溃疡或慢性胃炎且HP阳性成人患者随机分为2组。治疗组50例：果胶铋100mg每日3次口服、泮托拉唑40mg每日2次口服、阿莫西林500mg每日3次口服、克拉霉素500mg每日2次口服。对照组48例:泮托拉唑40mg每日2次口服、阿莫西林500mg每日3次口服、克拉霉素500mg每日2次口服、停药4周后复查HP。 结果 治疗组HP根除率92%，对照组根除率79.2%，两组比较有统计学意义(P<0.05)。不良反应发生率分别为16%与14.6%，两组不良反应发生率比较无统计学意义(P>0.05)。 结论 四联疗法根除HP较三联疗法好 。
【关键词】 四联疗法 标准三联疗法 幽门螺旋菌
1 引言
幽门螺杆菌是一种定植于胃黏膜上皮表面的微需氧菌。1982年澳大利亚学者MasShal和Warren首先从胃黏膜上分离培养出幽门螺杆菌，并证明其与胃十二指肠疾病，尤其是慢性胃炎和消化性溃疡的发病相关。此后的20多年全世界范围内大量的研究结果证明了幽门螺杆菌对慢性胃炎和消化性溃疡的致病性，而且这种细菌与胃癌和胃黏膜相关淋巴瘤发病也密切相关［１］。本次临床观察对HP感染且有症状的患者使用四联疗法14日根除，疗效较好，副作用与三联比较无明显差异。现报道如下：
2 资料和方法
2.1 一般资料
2.1.1 2007年1月-2010年1月，我院内科诊治的慢性胃炎和消化性溃疡且HP阳性患者98例，均符合2007年庐山会议发布的最新的对幽门螺杆菌若干问题的共识意见标准［２］。胃镜检查时，第一次于病变周围取胃黏膜组织做快速尿素酶试验（RUT）阳性者确定为HP感染。
2.1.2 排除标准:
2.1.2.1 一月前使用过抗生素、铋剂、非甾体类药物；
2.1.2.2 胃癌及胃黏膜相关淋巴瘤；
2.1.2.3 有严重系统性疾病，如肝肾功能不全 ；
2.1.2.4 对所用抗生素过敏者；
2.1.2.5 妊娠；
2.1.2.6 年龄〈18岁。
2.1.3 根据上述标准，入选患者共98例，男58例，女40例，年龄45±7岁，其中消化性溃疡36例，慢性胃炎62例；将98例患者按入选试验的时间顺序随机分为两组，治疗组50例，男32例，女18例，年龄45±6岁，其中消化性溃疡20例，慢性胃炎30例；对照组48例，男26例，女22例，年龄45±8岁，其中消化性溃疡16例，慢性胃炎32例。两组年龄、性别、疾病构成比较差异无统计学意义（P>0.05）。
2.2 治疗方法:要求所有患者避免进食刺激性食物，戒烟、忌酒。治疗组50例，疗程14日，给果胶铋100mg每日3次口服、泮托拉唑40mg每日2次口服、阿莫西林500mg每日3次口服、克拉霉素500mg每日2次口服。对照组48例，疗程14日，泮托拉唑40mg每日2次口服、阿莫西林500mg每日3次口服、克拉霉素500mg每日2次口服。治疗过程中观察药物的不良反应，停药4周后复查HP。
2.3 疗效判定
停药4周后判定疗效，以13C- 尿素呼气试验阴性为HP根除标准。
2.4 统计方法
采用X2检验。
3 结果
两组患者均完成治疗的全过程。治疗组50例，治疗后根除46例，根除率92%；对照组48例，治疗后根除38例，根除率79.2%；两组比较差异有统计学意义（P<0.05）。其中治疗组有8例不良反应，如恶心、便秘、皮疹。不良反应发生率16%；对照组不良反应7例，不良反应发生率14.6%；两组比较差异无统计学意义（P>0.05）。两组不良反应均轻。98例治疗后血、尿、粪、肝肾功能无异常。
HP感染是慢性胃炎和消化性溃疡的发病原因，而且这种细菌与胃癌和胃黏膜相关淋巴瘤发病也密切相关［１］。2007年发布的最新的对幽门螺杆菌若干问题的共识意见标准，指出对慢性胃炎和消化性溃疡，胃癌和胃黏膜相关淋巴瘤必须根除HP［２］。
由于目前抗生素的滥用，抗菌药的耐药性的增加，HP根除率降低，因此提倡联合用药，以提高HP根除率，目前推荐的HP根除治疗方案中，一线方案为PPI联合2种抗生素或铋剂联合2种抗生素，疗程7日［３］。随着HP对抗菌药耐药株的增加，一些以往HP根除率高的方案疗效也在下降，在一些地区下降到80%以下［４］。同样上述的标准三联疗法，疗效也在下降，如何选择有效的抗HP药物，减少耐药菌株的产生及不良反应相对较少的方案，是提高HP根除率的关键之一；而疗程足够或者适当地延长疗程，不但可以提高HP根除率，而且能够减少HP对抗生素耐药性的产生及复发。因此，选择HP根除率高的治疗方案、避免幽门螺杆菌耐药及不良反应是临床医师急需关注的问题。
四联疗法比三联疗法有更高的根除率，并随治疗时间的延长，其副作用并未增加。果胶铋为胃黏膜保护剂，在胃酸环境中形成稳定的胶体，覆盖在黏膜表面，使糜烂和溃疡灶与胃酸及胃蛋白酶隔离，促进受损黏膜的愈合；还可刺激内源性前列腺素和表皮生长因子的产生，加速溃疡面的愈合；果胶铋作用于幽门螺杆菌，能明显抑制幽门螺杆菌，且不受胃内PH的影响，不产生耐药性，不会抑制正常肠道菌群［１］其抑制HP的原理目前尚不清楚，可能为铋剂在胃内黏膜表面形成稳定的胶体，与黏膜表面结合紧密，有利于直接接触而杀灭HP。
泮托拉唑属于磺酰基苯并咪唑衍生物，为壁细胞质子泵的强抑制剂，通过抑制胃壁细胞的H+-K+-ATP酶活性，从而抑制胃酸分泌，提高胃液PH值，从而增加抗菌药的活性，使抗菌药的最小抑菌浓度降低，对HP的根治起协同作用。
克拉霉素作用于细菌细胞核糖体50S亚单位，抑制细菌依赖于RNA的蛋白质合成，属于生长期抑菌药，具有对酸稳定、半衰期长、最小抑菌浓度低、在体内转化成的活性代谢产物也具有抗菌活性等特点，单一用药时其HP根除率为42%-54%，是目前已知抗菌药中对HP作用最强的药物之一［５］。
阿莫西林可与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白结合而妨碍细菌细胞壁黏肽的合成，使之不能交联而造成细胞壁的缺损，使细菌细胞壁破坏而死亡。这一过程发生在细菌的繁殖期，因此为繁殖期杀菌药。
本次观察应用果胶铋、泮托拉唑、克拉霉素、阿莫西林、14日疗法根除HP，根除率明显高于标准三联14日三联疗法，提示该方案目前抗HP治疗是一种较好的方案。四联疗法可以得到更高的HP根除率，其确切机制尚未清楚，可能的原因为果胶铋作用于幽门螺杆菌，铋剂在胃内黏膜表面形成稳定的胶体，与黏膜表面结合紧密，有利于直接接触而杀灭HP。同时有泮托拉唑、克拉霉素、阿莫西林协同杀灭HP。因此提高了疗效，减少该菌对阿莫西林、克拉霉素的耐药性；另外，疗程适当延长对于疗效增加及减少复发有作用。但是其原理还需要更多的临床试验进一步探究。
综上所述，由果胶铋、泮托拉唑、阿莫西林、克拉霉素四联组成的14日疗法治疗成人HP感染的疗效优于三联疗法，不良反应无明显增加。
参考文献
［１］林三仁，消化内科学高级教程， 幽门螺旋杆菌的诊治.北京:人民军医出版社，2009.11
［2］中华医学会消化病学分会.第三次全国幽门螺旋杆菌感染若干问题共识报告(2007.庐山)［J］.现代消化及介入诊疗，2008，13(1):73-76.
［3］刘忠鑫.埃索美拉唑三联疗法HP 阳性消化性溃疡的疗效分析—附68例报告［J］.新医学，2007，38(10):646-648.
［4］FORD A，MOAYYEDIP.How can thecurrent strategies for Helicobacter Pylori era dication therappybeimproved ? ［J］.Can Jgastroenterol ， 2003，17 (Suppl B): 36B-40B.
［5］RAJINIKANTH P S，MISHRA B.Stomach-Site specific drug delivery sestem ofclarithromycin for eraditcaion ofHelicobacter pylori ［i］ . Chem Pharm Bull (Tokeyo) ，2009，57(10):