摘要 :充血性心力衰竭发病机制复杂，本文对内皮素、利钠肽及肾上腺髓质素的生物学活性、生理学效应及其在充血性心力衰竭发病中的作用做一综述，以期为治疗多种心血管疾病及全身其他系统疾病等提供新的途径。
关键词 :充血性心力衰竭;内皮素;利钠肽;肾上腺髓质素
充血性心力衰竭（congestive heart failure，CHF）是一种以心室功能不全、神经内分泌激活和外周血流分布异常为特征的复杂的临床综合征，是多种心血管疾病的最严重阶段。CHF的早期诊断和治疗，对提高患者的生存率、改善患者的生活质量有重要意义。在CHF过程中，由于神经内分泌激活，刺激心肌细胞、血管内皮细胞及其他组织分泌内皮素（endothelin，ET）、利钠肽（natriuretic peptide，NP）、肾上腺髓质素（Adrenomedullin，ADM）等，并参与CHF的发病过程［1］ 。研究CHF时神经内分泌激素变化无疑具有重要意义。本文仅就近年来ET、NP、ADM与CHF关系及其研究进展做一综述。
1 ET
ET是由血管内皮细胞分泌的一种血管活性多肽。ET作为机体的一种内源性致病因子参与机体上百种疾病的病理过程，在CHF的发生发展中也起 着重要的作用。
1.1 ET简介 ET是由血管内皮细胞分泌的含21个氨基酸残基的血管活性多肽，其C端为色氨酸残基，N、C两端之间含有2个二硫键。日本学者Yana-gisawa［2］ 于1988年从培养的猪主动脉内皮细胞分离纯化而得。其生物学活性主要取决于其环状结构和C末端的氨基酸残基。目前已发现ET有ET1 、ET 2 、ET 3 和血管小肠收缩肽（VIC）4种异构肽。ET 1 、ET 2 及ET 3 的基因分别定位于第6、1和20号染色体上，VIC的基因与ET 2 的基因结构相似，也定位于1号染色体上。人ET 1 的基因全长5000bp，其中包含5个外显子和4个内含子，ET 1 由第1外显子编码。人体内尚未发现ET 1 的同源物质，但它与蛇毒、蝎毒蛋白有60%～80%的氨基酸同源，它们同属一个古老的基因家族，其生物学效应也非常相似，除内皮细胞外，ET的mRNA还广泛分布于血管平滑肌、肺和支气管上皮、肾脏、胎盘、子宫、卵巢、甲状腺、肝脏、肠道、脑神经、胶质细胞和视网膜等组织细胞，说明这些组织和器官具有合成和分泌ET的能力。
1.2 ET的生物学效应 内皮素和其受体广泛分布于机体各种组织细胞，对机体的各种功能几乎都有影响。在对心血管系统的影响方面，ET是目前已知的最强的血管收缩剂［3］ ，其效应是去甲肾上腺素的100倍，前列腺素F 2α 的1000倍;其对体内各脏器血管几乎都有收缩作用，且对静脉的作用比对动脉强。α、H 1 和5-羟色胺受体阻滞剂不能阻断ET的缩血管效应，ET持续的缩血管效应可能参与血压的长期调节［4］。此外，ET还具有类似生长因子样作用，通过激活C-fos和C-myc等原癌基因促进平滑肌细胞的增殖［5］ 。ET还可使肾血管收缩，肾血流量减少和肾小球滤过率减少，并促进近曲小管对钠和水的吸收，这可能是原发性高血压的病理基础之一。此外，ET还可使门静脉发生强烈收缩。
1.3 ET的作用机理 一般认为ET是通过增加细胞内Ca 2+ 浓度而发挥其生物学效应。ET与其受体结合后通过G蛋白-磷酸肌醇系统而增加细胞内Ca 2+ 浓度，产生ET快速效应。细胞内Ca 2+ 浓度升高后又可激活Cl - 通道，使Cl - 外流，膜电位降低进而激活电压依赖的Ca 2+ 通道，使Ca 2+ 进一步内流而产生ET持续效应。现已发现一系列的ET拮抗剂。1991年，Thara等从链球菌发酵产物中先后提取出BE-18257A及BE-18257B两种环五肽，两者均能呈剂量依赖地抑制ET 1 与ETR的结合，Thara于不久后又人工合成了BE-18257的类似物BQ-162、BQ-123及BQ-153，BQ系列作用较BE-18257更强，能更有效地阻断ET的生物效应［6-7］ 。
1.4 ET与CHF 生理状态下血浆内皮素在fmol.L水平，不起循环激素作用。但在某些病理条件下，ET的过度合成和释放与疾病的发生发展有密切关系。血管内皮是最易受损的靶细胞，ET是涉及血管内皮损伤的共同发病因素之一。内皮细胞的损伤可导致血浆ET浓度的增加，ET浓度的增加又可引起血管内皮的损伤，ET的增加可通过靶器官上的受体或其他途径引起各种合并症。原发性高血压患者ET-1升高与脏器损害，特别是肾脏损害程度有关。CHF患者无论治疗前后血浆ET水平均明显高于对照组，CHF患者经治疗后，心功能分别由NYHAⅢ级或Ⅳ级改善为Ⅰ级或Ⅱ级。治疗前后血浆ET比较，其差异均有统计学意义。不同心功能状态CHF患者血浆ET水平显示，心功能越差，ET水平越 高［8］ 。提示ET在CHF发病发展中具有重要作用。对于CHF患者，寻找一种能拮抗体内ET作用的物质，可有助于心衰治疗，有报道降钙基因相关肽（cal-citonin gene-related peptide，CGRP）能拮抗ET缺氧性损伤，给予CHF患者静脉输注CGRP，可使CHF患者的心输出量、每搏量、肾血流量和肾小球滤过率增加;同时降低体循环与肺循环阻力，还增加心肌收缩力，而对心率无明显影响。也有报道用ET受体拮抗剂（ETRA）如bosentan治疗CHF，与安慰组比较，发现治疗组无论在降低平均动脉压、肺动脉压、左房压、体循环阻力、肺循环阻力以及增加心脏指数、增加搏出量上均有显著改善，对心率也无影响。说明拮抗内源性ET有助于治疗CHF［9］ 。
2 NP
NP是近20年才发现的一类多肽，是由心脏分泌的一种血管调节肽，具有排钠利尿、松弛血管平滑肌及抑制醛固酮分泌等作用，参与机体多器官系统病理生理全过程。
2.1 NP简介 到目前为止，人类共发现了5种利钠肽［10］ ，即心房利钠肽（atrial natriuretic peptide ANP）、脑利钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）、C型利钠肽（C-type natriuretic peptide，CNP）、V型利钠肽（ventricle natriuretic peptide，VNP）和D型利钠肽（den-droaspis natriuretic peptide，DNP）。每一种NP都有相似的外显子和内含子，这一点提示他们具有共同的祖先。成熟的NP含有2个半胱氨酸形成的二硫键，并由此形成17个氨基酸组成的环形结构，该结构是与受体的结合部位。不同物种之间ANP和CNP结构比较稳定，而BNP结构变化则很大。ANP主要来源与心房，心房容量负荷过重、机械牵张是刺激其合成、分泌和释放的主要因素。BNP来源于心室，心肌缺血、坏死、损伤、心室壁张力和压力过重等刺激BNP的合成与分泌。CNP来源于血管内皮细胞、脑和肾，在人体作为内皮获得性自分泌、旁分泌调节因子，主要参与调节血管张力。NP通过受体起作用。到目前为止，在哺乳动物体内共发现3种NP受体（natriuretic peptide receptor，NPR）即NPR-A、NPR-B和NPR-C。受体在细胞外结构域接受NP刺激后，鸟嘌呤环化酶结构域被激活，产生cGMP，cGMP起着第二信使及介质作用而发挥其生物学效应［11］ 。
2.2 NP的生理作用 ANP、BNP的功能在心血管系统中研究较多，许多因子可以促进心房和心室ANP和BNP的mRNA以及蛋白质的表达，如苯福林、肾上腺素、异丙肾上腺素、低压、低氧等。BNP通过打开K + 和Ca 2+ 通道，刺激NO和cGMP产生，引起动脉血管舒张。ANP、BNP具有较强的利钠、利尿、舒张血管、抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统、抗血管平滑肌及内皮细胞增殖的作用。NP对细胞分裂的调节有双重作用，低浓度NP通过cGMP途径促进细胞增殖，高浓度NP通过非cGMP途径抑制细胞增殖。CNP生物学作用主要有［12］ :①抑制血管重构:CNP抑制平滑肌细胞增殖，刺激平滑肌细胞产生cGMP水平远远大于ANP、BNP;能抑制依赖血清生长因子诱导的平滑肌细胞DNA合成，其抑制能力比ANP大20倍;抑制血管内皮细胞增生，CNP可在转录水平抑制低氧、ET诱导的血管内皮细胞生长因子合成，从而抑制了血管平滑肌细胞的过度增生;CNP能明显抑制血管内膜的增厚。其机制可能是CNP抑制了损伤动脉纤维的增殖反应及胶原和弹性蛋白的合成。②扩血管作用:CNP在体内具有强有力的扩血管特性，对人前臂阻力血管进行的研究显示CNP扩张阻力血管机制是:CNP激活平滑肌细胞上的ATP敏感性钾通道和β受体，使血管壁超极化引起血管扩张，而并不是依赖于NO、前列腺素系统。并且局部抑制中性肽内切酶活动可增加CNP生物效能。
2.3 NP与CHF 研究证实，血浆ANP、BNP水平在CHF时明显增加，增加的水平与CHF严重程度和血流动力学的紊乱程度密切相关，ANP、BNP水平在CHF时增加有一定的代偿作用。高浓度的ANP、BNP提示长期预后不良。超声心动图检查是目前国际上诊断左心室功能不全的金指标，研究发现，血浆BNP与左室舒张末期内径（LVEDD）、左室心肌重量指数（LVMI）正相关，说明BNP水平在一定程度上可以及时反映心衰病程中心脏的结构异常。阮兢［13］ 报道CHF患者ANP与对照组比较显著升高，且与ET升高一致。ET升高可刺激心房肌细胞释放ANP增加，ANP浓度增高又可负反馈地抑制内皮细胞合成和释放ET，还可拮抗ET的缩血管效应［14］ ，从而减轻ET对心血管系统的不利影响，发挥其扩张血管、排钠利尿的有益作用。此外，NP在心绞痛、急性心肌梗死及高血压患者均有明显升高［15］ 。CHF时给予NP治疗不仅可以产生全身血管扩张作用，还能降低交感神经系统、肾素-血管紧张素系统、内皮素系统等活性，同时还有利尿作用，这是改善失代偿性CHF患者心功能的关键点。目前人重组BNP用于治疗失代偿性CHF已取得良好疗效［16］ 。
3 ADM
ADM来源于血管内皮细胞、血管平滑肌细胞及心肌细胞，通过旁分泌、自分泌直接与间接发挥其类激素样作用，舒张动脉、降低血压，抑制血管平滑肌迁移和增殖，抑制心肌肥厚，排钠利尿，参与心血管及其他多系统疾病的病理生理过程。
3.1 ADM简介 ADM是1993年日本学者Kitamura等［17］ 在人的嗜铬细胞瘤中分离出一种新的生物活性肽。ADM由52个氨基酸组成，第16位和第12位为半胱氨酸，形成1个二硫键组成的环状结构，其C端的第16-52肽段决定其生物活性。血浆ADM来源于血管内皮细胞、血管平滑肌细胞及心肌细胞。ADM在体内广泛分布，除肾上腺髓质之外，肺、肾、心、脑、胃肠道、血管平滑肌细胞和血管内皮细胞等多种组织器官均有此物质存在，血浆中ADM主要来自血管内皮细胞（EC）和血管平滑肌细胞（VSMC）。目前对ADM代谢部位尚不清楚，Nishikimi等［18］ 发现体循环各部位血浆ADM水平无明显变化，但体循环血浆中ADM含量低于肺循环，尤其是主动脉低于肺动脉，提示肺脏可能是ADM降解的主要部位。ADM可以使培养的大鼠VSMC内cAMP升高，125 I-ADM证实VSMC膜上存在ADM特异性受体，此外，心、肺、肝、胃肠道也存在此种受体，其中尤以心、肺最多。Kata［19］ 发现在EC上也有ADM特异性受体，但EC和VSMC上受体有不同特性。ADM通过与特异性受体结合，激活鸟苷酸环化酶，升高细胞内cGMP来发挥其生物学功能。
3.2 ADM的生物学特性
3.2.1 舒张动脉、降低血压 给大鼠静注ADM后，可以舒张动脉血管，降低交感神经兴奋性。ADM作用迅速，降低血管阻力及降压持续时间与剂量有关［20］ 。ADM舒血管作用是通过NO实现的，首先ADM作用于血管内皮细胞，引起血管内皮细胞释放NO，NO再激活血管平滑肌细胞内鸟苷酸环化酶，使细胞内cGMP水平增加，导致血管平滑肌舒张。ADM舒张动脉血管作用还依赖血管内皮的完整性。刺毁大鼠脑脊髓后ADM不引起降压作用，毁损大鼠末梢交感神经后可引起血压升高，静注ADM则可以降血压，并可以降低血浆肾素的水平，推测ADM可通过抑制周围交感神经活性来降低血压。ADM剂量依赖性降低血压，其作用不受α受体、肾素神经末梢阻滞剂及CGRP受体拮抗剂的影响。
3.2.2 抑制血管平滑肌迁移和增殖 血管平滑肌迁移和增殖是冠状动脉粥样硬化的一个重要过程。ADM通过cGMP信号传导抑制AT所致的血管平滑肌细胞增殖，剂量依赖性抑制PDGF。在人体亦观察到ADM是通过刺激血中cGMP浓度升高来传递信息，阻止血管平滑肌迁移和增殖［21］ 。
3.2.3 排钠利尿 ADM具有很强的促钠排泄、利尿功能。ADM能扩张肾动脉，剂量依赖性增加肾血流量，增加肾小球滤过率，抑制远曲小管钠的重吸收。中性肽链内切酶抑制剂Candoxatrilat可以加强ADM的利尿作用。在ADM引起肾排钠利尿过程中，血中AT、醛固酮浓度无变化，ADM排钠利尿作用似乎与ANP、AT无关。
3.2.4 抑制儿茶酚胺的合成 ADM抑制烟碱刺激的儿茶酚胺释放，拮抗中枢神经系统烟碱样胆碱能受体，从而抑制大鼠交感神经的兴奋性，间接影响心脏功能。
3.2.5 抑制心肌肥厚 内源性ADM的诱导和给予外源性ADM，可以预防和（或）延缓自发性高血压大鼠心肌肥厚的发生、发展。高血压大鼠模型血浆的ADM升高、高血压和心肌肥大的程度与ADM相关。培养大鼠心肌细胞，ADM通过自分泌、旁分泌作用于心肌细胞，抑制心肌细胞蛋白的合成，阻止大鼠心肌肥厚。
3.3 ADM与CHF 慢性CHF血ADM浓度高于正常人对照组，CHF时NYHAⅢ-Ⅳ级高于NYHAⅠ-Ⅱ级血液中ADM浓度。ADM浓度随着CHF的程度而增加。慢性CHF时ADM作为一个重要的调节因子，舒张外周血管阻力，减轻心脏负荷，对抗、防御CHF的发生、发展。慢性CHF时ADM与血液中ANP、BNP、肾素、醛固酮、cAMP水平正相关［22］ 。CHF减轻后ADM浓度逐渐减少，应用血中的ADM浓度高低可以估计CHF的程度。ADM对心率无直接影响，ADM对左心室射血分数的影响尚无统一的认识。IL-1与TNF-α参与右CHF的发展，ADM通过抑制IL-1与TNF-α间接地起到调节、防止右CHF的发展。慢性CHF时肺动脉的压力对血中ADM的变化的影响十分重要，肺动脉的压力越高则血液中的ADM浓度越高。
4 小结
ET、NP、ADM等神经内分泌激素在心血管疾病，尤其是CHF发病机制上的作用越来越受到国内外学者的重视，推测对人体内ET、NP、ADM的监测及干预，为治疗多种心血管疾病及全身其他系统疾病等提供了新的途径。但人体ET、NP、ADM等变化的 规律性及机制、机体内外环境变化及药物对其影响、体内基因变异与其相关性等尚不完全清楚，有待于进一步研究、发现。
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