老年颅脑急性损伤血清血栓调节蛋白、vWf及IL6的动态监测

【摘要】 目的 探讨老年急性颅脑损伤患者血栓调节蛋白(TM)、血管性假血友病因子(vWf)及白介素6(IL6)血清水平的变化及其临床意义。方法 将54例老年急性颅脑损伤患者分为轻、中和重度损伤组，分别于发病后1、3和7 d时测定TM、vWf及IL6的血清水平。TM、vWf及 IL6血清水平采用ELISA法测定。结果 与轻度组比较，中和重度组在损伤后1 d时TM、vWf及 IL6血清水平明显升高(P＜0.05)；损伤后3和7 d时，TM、vWf血清水平无显著性差异，中、重度组IL6水平与轻度组比较有统计学意义(P＜0.05)。与轻度组比较，中和重度组迟发性外伤性脑内血肿（DTICH）的发生率增高(P＜0.05)。结论 TM、vWf及IL6参与了急性颅脑损伤的病理生理过程，在老年中、重度颅脑损伤中，测量TM、vWf及IL6血清水平来评估颅脑损伤的严重程度和预后具有重要的临床意义。

【关键词】 急性颅脑损伤；老年；血栓调节蛋白；血管性假血友病因子；白细胞介素6

随着对颅脑损伤发病机制的深入研究，人们发现急性颅脑损伤的病理过程与脑内皮细胞损伤及炎性细胞因子关系密切。脑血管内皮细胞的损伤或活化促进了炎性细胞活素的释放〔1〕，并且炎性过程可能进一步增加了内皮细胞的损伤或活化〔2〕。本文通过对58例老年急性颅脑损伤患者的血栓调节蛋白(TM)、血管性假血友病因子(vWf)及白介素6(IL6)血清水平的动态检测，探讨TM、vWf及IL6血清水平变化的临床意义。

　　1 对象与方法

　　1.1 研究对象

　　2007年5月至2008年7月我院共收治符合条件的老年急性颅脑损伤患者54例(头颅CT或MRI检查明确诊断损伤)，其中单纯脑挫裂伤15例、脑挫裂伤合并脑内血肿16例、硬膜下血肿9例、硬膜外血肿8例、原发性脑干损伤6例。男39例，女15例，年龄66～83〔平均（71.5±2.69)〕岁。所有患者均于伤后8 h内住院，既往无神经系统疾病和脑外伤史。所有患者均排除心脏病、肝脏疾病、肾脏疾病、恶性肿瘤、血液系统疾病及抗凝剂治疗史。按入院时格拉斯哥昏迷评分（GCS)将患者分为三组，轻度损伤组19例(GCS 13～15分)，中度损伤组17例(GCS 9～12分)，重度损伤组18例(GCS 3～8分)。

　　1.2 方法

　　54例老年急性颅脑损伤患者，分别于伤后1、3和7 d时抽取静脉血。TM、vWf及 IL6血清水平采用ELISA法测定，试剂盒由武汉博士德生物技术开发公司生产，并严格按试剂盒详细说明操作。

　　1.3 统计学处理

　　数据以x±s表示，应用SPSS11.1统计软件进行t检验。

　　2 结 果

　　2.1 TM、vWf及IL6血清水平

　　与轻度组比较，中度组和重度组在损伤后1 d时TM、vWf及 IL6血清水平明显升高（P＜0.05，P＜0.01）。在损伤后3和7 d时，TM、vWf血清水平无显著性差异，中、重度组IL6水平与轻度组比较有明显差异（P＜0.05，P＜0.01）。见表1。表1 三组血清TM、vWf及IL6水平（略）

　　2.2 迟发性外伤性脑内血肿(DTICH)的发生

　　轻度组发生DTICH 2例(10.53%)，中度组发生DTICH 9例(52.94%)，重度组发生DTICH 7例(38.89%)。与轻度组比较，中、重度组患者DTICH的发生率高。

　　3 讨 论

　　颅脑损伤后继发的脑组织缺血、缺氧、血管内皮细胞损伤及炎症反应是影响颅脑损伤预后的重要原因。Gourin等〔1〕使用培养的人脑微血管内皮细胞(HCME)证明了颅脑损伤后的内皮细胞损伤。在撞击伤后，来自HCME的原位细胞活素产物可能介导了脑白细胞聚集的增加和局部颅脑损伤后的脑血管功能障碍。

　　Ikegami等〔2〕证明了在内皮细胞损伤和TM血清水平之间的关系。TM是一种从受损的内皮细胞表面释放的糖蛋白，在主要器官（如脑、肺、肝、肾、骨骼肌和胃肠道）的动脉、静脉和毛细血管的内皮细胞表面表达 。TM作为一种凝血酶受体，介导抗凝因子蛋白C的激活，调节血液凝固和血小板的功能。当血管内皮损伤时，TM被释放入血，导致其水平增高。许多作者已经证明了TM血清水平的增加来自于受损的内皮细胞〔3〕。Yokota 等〔4〕认为TM血清水平可能反映了脑内皮细胞损伤的程度和严重性。因此可以把TM水平作为内皮细胞损伤的分子标志物〔2〕。

　　vWf是一种内皮特有的糖蛋白，由内皮细胞合成，储存在WeibelPalade体，并允许血小板黏附于血管壁。vWf的释放由内皮细胞的刺激引起，而不是由内皮细胞的损伤引起。vWf的释放导致血管刺激部位的血小板凝集和血栓形成。局部内皮分泌的vWf可能发生在炎症或刺激部位。因此，vWf血清水平的升高反映了脑内皮细胞的活化。

　　脑内皮损伤或活化的机制尚不清楚，Yokota〔3〕认为许多直接或间接的损伤结果，例如大脑血管的影响，血液动力学应激反应，缺氧，脑缺血或脑水肿，可能成为脑内皮细胞损伤或活化的原因。Yokota等〔5〕证实与中青年患者比较，老年患者在伤后2 h时TM、vWf血清水平明显升高，在伤后3和7 d时，TM、vWf血清水平无显著性差异。由于年龄对TM、vWf血清水平有很大的影响，因此本文仅对老年颅脑损伤患者进行了研究。同时，由于所选患者很难在伤后2 h内到达医院，故将首次采血时间定为伤后1 d。本研究证明，与轻度组比较，中度组和重度组在损伤后1 d时TM、vWf血清水平明显升高。在损伤后3和7 d时，TM、vWf血清水平无显著性差异。不同伤情颅脑损伤患者TM及vWf血清水平与伤情轻重有密切关系，中、重度老年颅脑损伤患者容易发生脑内皮细胞损伤或活化。

　　IL6是由淋巴细胞、单核细胞、内皮细胞、骨髓细胞等产生的一种多功能细胞因子，在脑内星形胶质细胞和小胶质细胞也可产生，在体内参与机体的免疫、应激和炎症反应的调节。炎症反应导致了创伤后的脑水肿、脑血流紊乱、血脑屏障通透性改变、神经元死亡及中枢神经系统的再生，炎性细胞因子在颅脑外伤后炎性反应中起重要作用〔6〕。本组资料结果显示，中、重度颅脑损伤患者血清IL6明显高于轻度组，伤后第1天即明显升高，第3天、第5天逐步下降，提示IL6参与了颅脑急性损伤的病理生理过程。IL6在颅脑损伤中的作用目前普遍认为起着双重作用，适量的炎性细胞因子对外伤后的颅脑损伤具有保护作用，但过量产生则可加重炎症反应〔7〕。在急性期其损害作用明显是主要的，是介导继发性颅脑损伤的神经毒性物质，并参与全身炎症反应综合征〔8〕，是导致伤情加重、预后不良的重要因素之一。本研究结果显示中、重型颅脑损伤患者血清IL6均显著高于轻度组，并与病情成正相关。因此检测炎性细胞因子可以作为颅脑损伤病情和预后判断的辅助指标。

　　DTICH的预测非常困难，但是成功预测DTICH的发生可能降低颅脑损伤患者的病死率。Selladurai等〔9〕证明凝血参数在预测DTICH时是有用的。内皮损伤加重了前炎性细胞活素如IL1、IL6和IL8产生的炎症。受损的内皮细胞失去了维持凝血和抗凝血因子之间的平衡、调整平滑肌紧张性和控制血管渗透性的能力。脑实质内血管渗透性的增加可能导致DTICH。有研究〔3〕证明，检测颅脑损伤患者急性阶段的TM血清水平可能在预测DTICH的发生上是有用的。Yokota等〔4〕认为TM血清水平升高的患者发生DTICH的可能性更大，这可能与老年患者对内皮细胞损伤和活化的敏感性高有关。本研究发现，DTICH在轻度组的发生率为10.53%，而中度组的发生率为52.94%。因此，在中度老年颅脑损伤患者中测量TM血清水平可能更有意义。

参考文献

　1 Gourin CG，Shackford SR.Production of tumor necrosis factoralpha and interleukin1beta by human cerebral microvascular endothelium after percussive trauma〔J〕. Trauma，1997;42(6):11017.

　　2 Ikegami K，Suzuki Y，Yukioka T，et al.Endothelial cell injury，as quantified by the soluble thrombomodulin level，predicts sepsis/multiple organ dysfunction syndrome after blunt trauma〔J〕. Trauma，1998;44(5):78994.

　　3 Yokota H.Cerebral endothelial damage after severe head injury〔J〕. Nippon Med Sch，2007;74(5):3327.

　　4 Yokota H，Naoe Y，Nakabayashi M，et al.Cerebral endothelial injury in severe head injury：the significance of measurements of serum thrombomodulin and the von Willebrand factor〔J〕. Neurotrauma，2002;19(9):100715.

　　5 Yokota H，Atsumi T，Araki T，et al.Cerebral endothelial injury in elderly patients with severe head injury measured by serum thrombomodulin and the von Willebrand factor〔J〕.Neurol Med Chir，2007;47(9):3838.

　　6 MorgantiKossmann MC，Rancan M，Otto VI，et al.Role of cerebral inflammation after traumatic brain injury:a revisited concept〔J〕.Shock，2001;16(3):16577.

　　7 MorgantiKossmann MC，Rancan M，Stahel PF，et al.Inflammatory response in acute traumatic brain injury:a doubleedged sword〔J〕.Curr Opin Crit Care，2002;8(2):1015.

　　8 杭春华，史继新.急性脑损伤后的全身炎症反应综合征〔J〕.医学研究生学报，2003;16（9）:7147.

　　9 Selladurai BM，Vickneswaran M，Duraisamy S，et al.Coagulopathy in acute head injurya study of its role as a prognostic indicator〔J〕.Br J Neurosurg，1997;11 (5):398404.

　　vWf是一种内皮特有的糖蛋白，由内皮细胞合成，储存在WeibelPalade体，并允许血小板黏附于血管壁。vWf的释放由内皮细胞的刺激引起，而不是由内皮细胞的损伤引起。vWf的释放导致血管刺激部位的血小板凝集和血栓形成。局部内皮分泌的vWf可能发生在炎症或刺激部位。因此，vWf血清水平的升高反映了脑内皮细胞的活化。

　　脑内皮损伤或活化的机制尚不清楚，Yokota〔3〕认为许多直接或间接的损伤结果，例如大脑血管的影响，血液动力学应激反应，缺氧，脑缺血或脑水肿，可能成为脑内皮细胞损伤或活化的原因。Yokota等〔5〕证实与中青年患者比较，老年患者在伤后2 h时TM、vWf血清水平明显升高，在伤后3和7 d时，TM、vWf血清水平无显著性差异。由于年龄对TM、vWf血清水平有很大的影响，因此本文仅对老年颅脑损伤患者进行了研究。同时，由于所选患者很难在伤后2 h内到达医院，故将首次采血时间定为伤后1 d。本研究证明，与轻度组比较，中度组和重度组在损伤后1 d时TM、vWf血清水平明显升高。在损伤后3和7 d时，TM、vWf血清水平无显著性差异。不同伤情颅脑损伤患者TM及vWf血清水平与伤情轻重有密切关系，中、重度老年颅脑损伤患者容易发生脑内皮细胞损伤或活化。

　　IL6是由淋巴细胞、单核细胞、内皮细胞、骨髓细胞等产生的一种多功能细胞因子，在脑内星形胶质细胞和小胶质细胞也可产生，在体内参与机体的免疫、应激和炎症反应的调节。炎症反应导致了创伤后的脑水肿、脑血流紊乱、血脑屏障通透性改变、神经元死亡及中枢神经系统的再生，炎性细胞因子在颅脑外伤后炎性反应中起重要作用〔6〕。本组资料结果显示，中、重度颅脑损伤患者血清IL6明显高于轻度组，伤后第1天即明显升高，第3天、第5天逐步下降，提示IL6参与了颅脑急性损伤的病理生理过程。IL6在颅脑损伤中的作用目前普遍认为起着双重作用，适量的炎性细胞因子对外伤后的颅脑损伤具有保护作用，但过量产生则可加重炎症反应〔7〕。在急性期其损害作用明显是主要的，是介导继发性颅脑损伤的神经毒性物质，并参与全身炎症反应综合征〔8〕，是导致伤情加重、预后不良的重要因素之一。本研究结果显示中、重型颅脑损伤患者血清IL6均显著高于轻度组，并与病情成正相关。因此检测炎性细胞因子可以作为颅脑损伤病情和预后判断的辅助指标。

　　DTICH的预测非常困难，但是成功预测DTICH的发生可能降低颅脑损伤患者的病死率。Selladurai等〔9〕证明凝血参数在预测DTICH时是有用的。内皮损伤加重了前炎性细胞活素如IL1、IL6和IL8产生的炎症。受损的内皮细胞失去了维持凝血和抗凝血因子之间的平衡、调整平滑肌紧张性和控制血管渗透性的能力。脑实质内血管渗透性的增加可能导致DTICH。有研究〔3〕证明，检测颅脑损伤患者急性阶段的TM血清水平可能在预测DTICH的发生上是有用的。Yokota等〔4〕认为TM血清水平升高的患者发生DTICH的可能性更大，这可能与老年患者对内皮细胞损伤和活化的敏感性高有关。本研究发现，DTICH在轻度组的发生率为10.53%，而中度组的发生率为52.94%。因此，在中度老年颅脑损伤患者中测量TM血清水平可能更有意义。

参考文献

　1 Gourin CG，Shackford SR.Production of tumor necrosis factoralpha and interleukin1beta by human cerebral microvascular endothelium after percussive trauma〔J〕. Trauma，1997;42(6):11017.

　　2 Ikegami K，Suzuki Y，Yukioka T，et al.Endothelial cell injury，as quantified by the soluble thrombomodulin level，predicts sepsis/multiple organ dysfunction syndrome after blunt trauma〔J〕. Trauma，1998;44(5):78994.

　　3 Yokota H.Cerebral endothelial damage after severe head injury〔J〕. Nippon Med Sch，2007;74(5):3327.

　　4 Yokota H，Naoe Y，Nakabayashi M，et al.Cerebral endothelial injury in severe head injury：the significance of measurements of serum thrombomodulin and the von Willebrand factor〔J〕. Neurotrauma，2002;19(9):100715.

　　5 Yokota H，Atsumi T，Araki T，et al.Cerebral endothelial injury in elderly patients with severe head injury measured by serum thrombomodulin and the von Willebrand factor〔J〕.Neurol Med Chir，2007;47(9):3838.

　　6 MorgantiKossmann MC，Rancan M，Otto VI，et al.Role of cerebral inflammation after traumatic brain injury:a revisited concept〔J〕.Shock，2001;16(3):16577.

　　7 MorgantiKossmann MC，Rancan M，Stahel PF，et al.Inflammatory response in acute traumatic brain injury:a doubleedged sword〔J〕.Curr Opin Crit Care，2002;8(2):1015.

　　8 杭春华，史继新.急性脑损伤后的全身炎症反应综合征〔J〕.医学研究生学报，2003;16（9）:7147.

　　9 Selladurai BM，Vickneswaran M，Duraisamy S，et al.Coagulopathy in acute head injurya study of its role as a prognostic indicator〔J〕.Br J Neurosurg，1997;11 (5):398404.