洋参二醇皂苷注射液对急性心肌梗死犬心肌氧代谢及冠脉循环的影响

作者：王绚卉 睢大筼 于晓风 曲绍春 赵学忠

【摘要】 目的 探讨洋参二醇皂苷注射液（IPQDS）对急性心肌梗死犬心肌氧代谢及冠脉循环的影响。方法 麻醉开胸结扎犬左冠状动脉前降支6 h建立急性心肌梗死模型，同时静脉滴注 IPQDS 5、10、20 mg/kg 进行治疗，以CORNIHG 178型血气分析仪测定动、静脉血氧含量，观察心肌氧代谢变化，通过MP27型电磁流量计记录冠状动脉血流量及冠脉阻力，观察冠脉循环情况。结果 与梗死模型组比较，静脉滴注 IPQDS 10、20 mg/kg，可使急性心肌梗死 6 h犬心肌氧利用率、心肌耗氧指数及心肌耗氧量均明显降低（P<0.05或P<0.01），心肌血流量明显增加，冠脉血管阻力明显降低（P<0.05或P<0.01），IPQDS 5 mg/kg对上述各参数均无明显影响（P>0.05）。结论 IPQDS可通过改善冠脉循环增加心肌血液供给，同时降低心肌耗氧及降低心肌氧利用率发挥抗急性心肌缺血作用。

【关键词】 洋参二醇皂苷注射液；急性心肌梗死；犬；冠脉循环；心肌氧代谢

　　五加科人参属植物西洋参（Panax quinquefolium L.）历来以根入药，茎叶多弃之山岭，不作药用。化学成分分析表明西洋参皂苷在叶部的含量（9.05%～10.45%）明显高于根部（3.89%～6.49%）〔1〕。为此，笔者从西洋参叶总皂苷中提取分离出20s原人参二醇组皂苷（PQDS），并以PQDS为原料研制出洋参二醇皂苷注射液（IPQDS），按治疗胸痹心痛的中药五类新药进行开发。前期研究发现，IPQDS 对心肌缺血再灌注损伤大鼠及急性心肌梗死6 h犬均具有明显保护作用〔2，3〕。本实验进一步采用犬结扎左冠状动脉前降支6 h制造急性心肌梗死模型，观察 IPQDS 对实验性心肌梗死犬心肌氧代谢及冠脉循环的影响。

　　1 材料与方法

　　1.1 药品与试剂

　　IPQDS（100 mg/2 ml），由吉林大学化学学院天然药物化学研究室提供，批号20030210，原料中二醇组皂苷的含量不低于85%，特征成分人参皂苷Rb3的含量不低于45 mg/2 ml。实验时以生理盐水配制所需浓度使用；生脉注射液(SMI)，由吉林省集安制药股份有限公司提供，批号：20030405。

　　1.2 动物

　　杂种犬，雌雄兼用，体重12.5～14.5 kg，由吉林大学白求恩医学部实验动物中心供给。

　　1.3 方法

　　30只健康成年杂种犬随机分为5组，每组6只，即：① 梗死模型组：静脉注射（iv）输注生理盐水；② IPQDS小剂量组：iv 输注IPQDS 5 mg/kg；③ IPQDS中剂量组：iv 输注IPQDS 10 mg/kg；④ IPQDS大剂量组：iv 输注IPQDS 20 mg/kg；⑤ 阳性药SMI组：iv输注SMI 4 ml/kg。犬称重后以3%戊巴比妥钠30 mg/kg iv麻醉。仰位固定，颈部切开，插入气管插管连人工呼吸机，维持正常通气。分离右侧颈总动脉并插管，经压力换能器接AP601G载波放大器，通过RM6000型多道生理记录仪记录颈总动脉收缩压（SBP）及舒张压（DBP）。使麻醉犬右侧卧位，于左侧第四肋间开胸，打开心包膜做悬床，暴露心脏。分离冠状动脉左旋支根部，放置适宜的流量计探头，接MP27型电磁流量，记录冠脉血流量（CBF）。为克服由于犬左冠状动脉分布变异而导致结扎后缺血范围的差别，按预定缺血区约相当左心室游离壁前表面1/2的原则，分离左冠状动脉前降支（LAD）主干或包括第1～4分支，于其下穿一丝线备结扎用。连接心电导联，通过AB601生物电放大器记录标准Ⅱ导联心电图，并用AT601放大器监测心率（HR）。术后稳定20 min，各组均施LAD结扎。结扎后5 min，将药液溶于100 ml生理盐水中，用恒速输液泵从右侧股静脉输注90 min。于LAD阻断后30、60、90、120、180、240、300、360 min重复记录CBF，以通用公式计算下列各参数〔4〕：平均动脉压（MAP）=（SBP-DBP）/3+DBP；心肌血流量（MBF）=CBF×3/心室重量×100；冠脉血管阻力（CVR）=MAP×0.133 2/MBF。
　　
　　于给药前和给药后60、120、180、240、300、360 min分别从冠状静脉窦及左侧股动脉同时采血，用CORNIHG 178型血气分析仪测定动、静脉血氧，并按文献方法计算下列各参数〔5〕：心肌耗氧量（COC）=（股动脉血氧量-冠状静脉窦血氧量）×CBF；心肌氧利用率（MOUR）=(股动脉血氧量-冠状静脉窦血氧量)/股动脉血氧量×100%；心肌耗氧指数（MOCI）=心率（HR）×MAP×10-2。

　　1.4 统计学方法

　　实验数据以x±s表示，采用SPSS10.0 统计软件进行组间比较t检验。

　　2 结果

　　2.1 IPQDS对急性心肌梗死犬心肌氧代谢的影响

　　与梗死模型组比较，IPQDS 10、20 mg/kg组于用药后60～360 min均能使COC及MOUR明显降低（P<0.05或P<0.01）；IPQDS 10 mg/kg组于用药后120～240 min、20 mg/kg组于用药后120～300 min均能使MOCI明显降低（P<0.05）；IPQDS 5 mg/kg对上述指标均无明显影响（P>0.05）。见表1～表3。表1 IPQDS对急性心肌梗死犬COC的影响，表2 IPQDS对急性心肌梗死犬MOUR的影响，表3 IPQDS对急性心肌梗死犬MOCI的影响(略)。

　　2.2 IPQDS对急性心肌梗死犬冠脉循环的影响

　　与梗死模型组比较，IPQDS 10、20 mg/kg组用药后60～360 min均可使MBF明显增加（P<0.05或P<0.01），IPQDS 10 mg/kg组用药后90～300 min、20 mg/kg组用药后60～360 min亦能使CVR明显降低（P<0.05或P<0.01）。见表4，表5。表4 IPQDS对急性心肌梗死犬MBF的影响，表5 IPQDS对急性心肌梗死犬CVR的影响（略）。

　　3 讨论
　　
　　冠状动脉是心脏血液供应的主要来源，其血流量、血氧含量以及心肌对冠状动脉血氧的摄取率共同决定了心肌的氧供。但正常或静息时，心肌对氧的基础摄取率已接近最高限度，而且冠状动脉的血氧含量一般也不能根据需要随时提高。因此，冠状动脉血流量是影响心肌血液供应的主要因素，COC是影响冠脉血流量的首要因素〔6〕，CVR是影响冠脉流量的又一重要因素。冠状动脉痉挛或阻塞后，相应区域的心肌供氧和需氧之间失去平衡，导致缺血心肌的代谢及功能障碍，最终发生坏死〔7，8〕。本实验结果表明，IPQDS不仅可明显增加MBF，同时也能明显降低CVR，从而改善了冠状动脉的供血。
　　
　　单纯从冠脉血流量或以血流动力学的改变来评价一种药物的抗心肌缺血作用具有局限性。因为任何一种药物，不管是直接或间接作用，只要增加心肌代谢，都能扩张冠状动脉。这种作用对心肌缺血不一定有利，甚至可能有害。因此，直接测定药物对整体心肌氧代谢更有意义。心肌的能量几乎全部从有氧代谢中获得，其产生的能量主要用于三个方面的心肌耗能：80%用于心肌收缩耗能；15%～20%为心肌基础代谢所消耗；0.5%～1%用于维持心电活动。由此可见，维持心泵功能是心肌主要耗能途径〔9〕。静息状态下COC为全身耗氧的12%，但心肌血流量仅为心输出量的4%。故心肌自血中摄取氧的能力较其他任何组织都强。心肌缺氧时，仅能在数分钟内利用糖元进行无氧代谢，提供70%的能量需要〔10〕，很快心肌因缺氧缺血造成心肌变性坏死。本实验表明，IPQDS能明显降低COC、MOUR及MOCI。提示其不仅通过改善冠脉循环增加心肌供血，还可通过降低COC及MOUR，使心肌利用更少的氧作同样的功，提高心肌工作效率，从而改善心肌氧的供求关系。

参考文献

　　1 崔德深，高镇生.西洋参〔M〕.北京：科学出版社，1984：171.

　　2 金 铭，徐华丽，于晓风，等.洋参二醇皂苷注射液对大鼠心肌缺血再灌注损伤的影响〔J〕.天津中医药，2006；23(2)：1546.

　　3 王绚卉，徐华丽，于晓风，等.洋参二醇皂苷注射液对犬实验性心肌梗死的保护作用及其机制〔J〕.中国药学杂志，2008；43(10)：754.

　　4 李仪奎.中药药理实验方法学〔M〕.上海：上海科技出版社，1991：120.

　　5 吕忠智，于晓风，金 毅.国产西洋参茎叶总皂甙对犬心肌血流量及氧代谢的影响〔J〕.中国药学杂志，1992；27(5)：272.

　　6 武 毅，于晓风，曲绍春，等.人参果皂苷对急性心肌梗死犬冠状动脉循环及心肌氧代谢的影响〔J〕.吉林大学学报（医学版），2006；32(3)：42831.

　　7 Pepine CJ.Betablocker or calcium antagonists in silent ischaemia〔J〕? Eur Heart J，1993；14(1):714.

　　8 Braunwald E.Unstable angina.A classification〔J〕.Circulation，1989；80（2）:4104.

　　9 苏静怡.心血管疾病的病理生理基础和发病机制〔M〕.北京：北京医科大学、中国协和医科大学出版社，1994：124.

　　10 中国药理学会. 药理学进展(心血管药理分册)〔M〕.北京： 人民卫生出版社，1980：93.