作者：周宏平，冯志洪，杨玉芝，费兴波
【摘要】 目的 观察并分析高强度聚焦超声对中晚期肿瘤患者的疗效。方法 应用FEP-BY02型高强度聚焦超声治疗347例中晚期肿瘤患者。根据患者身体状况、肿瘤特点及治疗顺应性等给予0.2～1.0 kW的发射功率，治疗后进行近期疗效及安全性的分析。结果 341例完成预期治疗方案，联合化疗69例，联合放疗57例。近期总有效率79.1%，临床受益率为86.2%。 23例出现出血、胃肠麻痹及皮肤灼伤等并发症。结论 术前评估患者肿瘤特征、适时调整治疗参数并联合其他治疗手段有助于提高近期疗效、减少并发症的产生。
【关键词】 高强度聚焦超声; 中晚期肿瘤;治疗参数选择; 临床价值
Abstract: Objective To observe and analyze the clinical value of the treatment with high-intensity focused ultrasound (HIFU) in patients with advanced malignant tumors. Methods 347 patients with advanced malignant tumors were designated as the candidates and were treated with FEP-BY02. The emission power of 0.2～1kW was applied to inpiduals according to physical conditions， tumor characteristics and compliance. Then recent curative effect and security were observed and analyzed. Results Among 347 patients with advanced malignant tumors， 341 cases were treated by appointment， 69 and 57 cases underwent combined regimen with chemotherapy and radiotherapy， respectively. The recent overall response rate was 79.1%. The clinical benefit response was 86.2%. Whereas 23 cases developed complications， such as bleeding， gastroenteroparalysis and burns， etc. Conclusion Evaluation of physical conditions， tumor characteristics and compliance prior to HIFU as well as adjustment of the emission power parameters in therapy in combination with other subsequent remedies contribute to the improvement of recent curative effects and the decrease of the incidence of complications.
Key words: high-intensity focused ultrasound，; advanced malignant tumors; clinical value
受到就诊时间及手术、放疗及化疗等适应证及疗效的限制，中晚期肿瘤，包括常规治疗后复发转移等在临床占据所有肿瘤患者的主要部分。其中，病期晚、预计生存期短、但一般情况较好、具有良好的治疗顺应性、较强的求生欲望的患者不在少数。高强度聚焦超声(high intensity focused ultrasound， HIFU)作为无创性局部物理治疗方法，10余年的基础及临床研究表明，对控制局部肿瘤的生长，改善患者生活质量，具有积极的意义并为接受进一步治疗提供时机。我院自2004年3月开展高强度聚焦超声以来治疗了347例中晚期肿瘤患者，现报告如下。
1 临床资料
1.1 一般资料 男性251例，女性96例，年龄30～87岁，平均58.3岁。根据肿瘤所在脏器特点，分为：①实质脏器：原发及继发性肝脏肿瘤、肝内门静脉癌栓、胰腺癌占位、肾上腺占位、肾细胞癌、腹腔软组织肉瘤、前列腺癌、子宫颈体癌、淋巴瘤;②空腔脏器：膀胱癌、结直肠癌;③淋巴结转移：头颈部、腋窝及腹股沟、腹盆腔等。原发肿瘤84例，手术后复发117例，放化疗后复发203例。均经临床、病理、细胞学、肿瘤标志物和(或)影像学等确诊。按TNM分期，Ⅲ期79例，Ⅳ期268例。肿瘤直径1.0 cm～25.0 cm，皮下深度0.5～15 cm，瘤灶个数1～6个/例。入组治疗条件：均为常规治疗方法无效或不能耐受患者，无严重心、肺、肝、肾功能及精神等异常，能够配合治疗，预计生存期1个月以上。KPS最低分为30分4例，40～60分107例，60～80分209例，80分及以上27例。
1.2 设备及治疗方法 采用FEP-BY02型高强度聚焦超声肿瘤治疗机〔北京源德生物医疗设备有限公司与美国GE公司联合研制，国药管械(准)字2003第3230044 号〕，机载B超为GE LOGIQ 400型彩色多普勒超声诊断仪。治疗介质为脱气自来水，输出功率0.2～1.0 kW。焦点3mm×3mm×8mm，采取点线面治疗模式。治疗方法，根据CT/MR及彩色多普勒超声检查结果显示的肿瘤部位，确定治疗发射源，前列腺及直肠周边肿瘤采取下波源治疗，余采取上波源治疗。根据瘤体大小、血供、位置、联合治疗方案及患者一般状况设置治疗参数(发射功率、发射及占空时间、点发射次数等)，并在治疗过程中依患者治疗反应，调整治疗计划。同时根据患者治疗前后一般状况变化，联合化疗或放射治疗。
1.3 疗效评价 以临床受益率为主要观察指标，即疼痛程度减轻≥50%并持续4周以上，止痛药用量减少≥50%持续4周以上，体力状况改善≥20分持续4周以上，体重增加≥7%。有效：至少其中1项超过上述标准，且其他项稳定。无效：4项均小于上述标准。稳定：上述各项无变化。生存期超过3个月以上的患者辅助以客观疗效评价：MR、CT、BUS、CDFI及肿瘤标志物进行检测，以临床总效率(完全缓解、部分缓解及稳定)为评价标准。
2 结 果
2.1 完成治疗情况 完成预定治疗计划341例;治疗期间6例出现急症而中断治疗，其中4例原发性肝癌出现上消化道大出血，1例肾癌膀胱转移继发急性排尿困难，1例放弃治疗。治疗次数：2～40次不等，60例2周期治疗，11例3～4周期治疗。联合治疗，根据病理、治疗既往史及患者一般情况，治疗中及治疗后联合化疗69例(主要用药为5-Fu、GEM、OXA、CTX等)，联合放疗57例，需要支持治疗113例。
2.2 临床受益率评价 见表1。治疗后4周给予临床综合评价，疼痛缓解率为91.8%(249/271)，镇痛用药减少例数67.9%(184/271)，体力改善76.8%(262/341)，体重增加52.8%(180/341)，临床受益率为86.2%(294/341)。表1 341例接受治疗患者4周临床受益(例
2.3 临床近期疗效 治疗后生存期超过3个月以上患者随访326例(表2)。326例中临床总有效率为79.1%(258/326)，不同病种有效率有明显差异。表2 326例患者治疗后3个月近期疗效评价(例)
2.4 并发症 本组病例中出现与HIFU治疗相关的并发症23例，占6.7%(23/347)。其中，原发性肝癌合并门静脉癌栓患者4例治疗中出现上消化道大出血，已停止治疗。治疗后出现消化道大出血2例，经保守治疗后好转。1例肾癌膀胱转移治疗中出现急性排尿困难，予停止治疗并给予急诊肾盂造瘘。6例胰腺癌及后腹膜淋巴结转移病例治疗后出现腹胀加重，给予多潘立酮部分缓解。3例膀胱癌及10例前列腺癌均有不同程度尿道出血，给予预防感染及止血治疗后消失;皮肤I°灼伤6例，给予湿润烧伤膏外敷后治愈。所有病例未出现继发的胃肠穿孔、肠系膜动脉破裂或栓塞、下肢神经受损等。另外，联合化放疗病例中有59例出现Ⅱ°～Ⅲ°的骨髓抑制，给予预防感染及集落刺激因子处理。
3 讨 论
本组患者除6例出现严重并发症及放弃治疗外，治疗后无一例患者KPS评分下降，疼痛缓解率高，体力得到不同程度改善，部分患者能够在短期内生活自理。本组中包括原发性肝癌、胰腺癌等在内的12种临床常见肿瘤，总有效率达79.1%，最低为66.7%，最高几达100%，分析与病种差异、病例数不均衡等有关。同时，由于肿瘤位于皮下深度(即靶皮距)不同，超声通路所经过组织、器官有明显差异，如腹膜腔软组织肿瘤路径为腹壁皮肤及其皮下组织，直达软组织肿瘤，而胰腺癌则位置较深，经过皮肤及皮下组织、大网膜、胃前后壁及后腹膜等，管腔器官还含有气体等因素，前者超声能量衰减明显小于后者，故靶组织聚焦之能量较大，对靶组织消融作用强。对于胰腺等深在器官组织的能量补偿可以通过提高发射功率、4周后重复治疗、联合放化疗等手段。由此可见，HIFU联合其他治疗手段对不同肿瘤均有很好的局部消融作用。本组结果显示，中晚期肿瘤患者对HIFU具有良好的依从性，临床受益率较高，部分肿瘤患者的疾病进程明显得到控制，生活质量亦显著提高，并能为联合放疗或化疗创造条件，延缓病情进展，延长患者生存期。
HIFU是利用体外超声波聚焦于体内靶组织，致其发生瞬间的凝固性坏死，而对正常组织不产生损伤的一种局部消融术。通常认为，HIFU治疗肿瘤是以包括凝固性坏死、融解坏死、碎裂坏死及变性坏死等四种死亡方式，热效应及空化效应为其主要机制。故临床中应以使局部组织发生坏死为目的，靶区温度达到65℃以上应是临床疗效的主要判定指标。但深部组织即时无创测温技术尚未在临床开展，如何界定靶区组织的温度，尤其是胰腺癌等深部组织温度，预测治疗效果成为限制HIFU临床应用的瓶颈之一[1]。文献及笔者临床资料发现，发射功率与临床疗效之间，尤其是与组织病理之间(对中晚期肿瘤患者在临床获得病理是困难的)，缺少严格的分层分析，发射功率在200 W/cm2～1 800 W/cm2之间，靶区组织位于皮下深浅不一(2.0 cm～15.0 cm)等。巨大差异的存在，很难保证靶区治疗温度均达到65℃以上，因而，治疗后靶区组织能否达到凝固性坏死值得商榷。笔者临床发现，受到患者体质、瘤灶大小、靶区深度、邻近脏器等影响，对靶组织进行高功率或/和长时间的辐照，患者治疗的依从性较差，有部分患者不能完成治疗;而在降低功率、缩短治疗时间后，患者即能很好地适应，临床症状亦有不同程度的改善，患者得到“同样的或相近的”临床效果。细胞学及动物实验研究发现，同等功率在靶组织及其周围产生完全不同的病理反应，不同参数肿瘤基因发生完全不同的变化趋势[2-4]。同时证实，在低功率短时间的HIFU作用下非热效应(包括空化效应、辐射压力及声微流等)为主要的作用机制，可以达到抑制肿瘤细胞的增殖、促进肿瘤细胞凋亡发生的目的，对延缓局部肿瘤组织生长有一定的作用。但受到肿瘤抗凋亡及自我修复机制的影响，肿瘤生长受到的抑制在一定时间后有可能消失，导致肿瘤的复发，如Liu等 [4]即在实验中所见。有研究发现，在给宫颈癌HeLa细胞及乳腺癌R3230Ac细胞转染编码有GFP的hsp70启动子实验中，采取亚致死量的HIFU，随着时间延长，温度的升高，细胞活性急剧下降(95%/50℃ vs 13%/70℃)，而基因活性逐渐升高(4%/50℃ vs 41%/70℃)，在60℃持续5 s的条件下，基因活性最强。动物实验发现，在65℃～75℃时肿瘤组织内转染携带hsp70启动子的腺病毒载体最强，并在12天后出现肿瘤的退缩至33%。临床上亦有资料显示[5-6]，治疗后坏死组织中仍有少量的肿瘤细胞残留、瘤体逐渐增大等病例发现，除与脱靶有关外，仅达到抑制肿瘤活性而坏死阈值时的治疗参数是其中之一，也是影响HIFU长期治疗预后的主要因素之一。
依照HIFU的基本定义，要达到靶区组织死亡(包括热凝固性坏死及凋亡)而不出现周围脏器的损伤，需要设定适宜的发射功率和治疗时间。笔者认为，临床上按照引起坏死、抑制肿瘤活性及无效等三种结果进行治疗参数的选择，力争达到以组织坏死为治疗目的，至少是抑制肿瘤活性延缓肿瘤的发展，避免没有效果的治疗。为此，根据肿瘤生物学行为特点与治疗参数之间进行分层分析，建立各种肿瘤的治疗参数量表在临床上具有重要的指导意义。近期研究发现，实时的MR监测、超声灰度监测等可以随时反映前后靶组织发生的病理变化，及时调整治疗参数，即可达到消融的目的。另有研究发现，通过PET-CT检测可以即刻反应靶组织对活性物质的吸收情况，直接反映肿瘤坏死程度。但受到经济的限制，目前很难在临床开展。治疗依据上述理论，笔者在临床中对部分肿瘤患者制定治疗计划时即考虑到上述三种转归同时存在的可能性，在患者一般状况得到改善后，适时地给予重复治疗、联合化疗或联合放疗等治疗手段，取得了较好的临床效果。同时，有利于减少或避免严重并发症的出现。本组中没有发生需要紧急手术、抢救的穿孔、肠系膜动脉的栓塞、神经主干损伤等严重并发症，与治疗中设置治疗参数有密切的关系。
诚如Speyer[7]所言，尽管体外HIFU在中国得到了广泛的应用和迅速的发展，取得了一定的临床效果，但对于治疗计划、监控及疗效的评估等仍然处于探索阶段，定量分析仍有待深入的研究。综合分析中晚期肿瘤所在部位、周边脏器情况、患者KPS评分及治疗顺应性等因素的影响，在没有确切有效的实时检测设备情况下，分析不同治疗参数引起坏死、复发及无效等三种不同结果的可能性，适时调整治疗参数，减少或避免并发症的出现。并随访患者治疗后反应，采取进一步的治疗(手术、放疗或化疗)等最大程度地减轻患者痛苦、延缓肿瘤进展，为延长患者生存期创造条件。
参考文献
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