作者：张松，方昕，张锋，李丽，周瑶，胡凯华，戚英杰，王丹
【摘要】 目的 研究异丙嗪是否具有超前镇痛作用。方法 将小鼠按分层随机区组设计分成3组：异丙嗪(5 mg·kg-1)+哌替啶（20 mg·kg-1）组（P+D组）、哌替啶(40 mg·kg-1)组（D组）、生理盐水组（NS组），每组10只。以甲醛法分别观察各组小鼠注射甲醛后5 min内的舔足时间。 结果 P+D组和D组小鼠舔足时间均显著低于NS组（P<0.01），而两组间的差异无统计学意义（P>0.05）。结论 异丙嗪具有超前镇痛作用。
【关键词】 异丙嗪；超前镇痛；甲醛
Abstract: Objective To investigate whether promethazine has the effect of preemptive analgesia. Methods 30 mice were pided into three groups by stratified random block design (n=10， each): promethazine (5 mg·kg-1) + pethidine (20 mg·kg-1) group (P+D group)， pethidine (40 mg·kg-1) group (D group) and normal saline group (NS group). In the formalin test， subcutaneous injection of formalin was administered in the sole of mouse paw and the duration of paw-licking within 5 min was observed in each mouse. Result The duration of paw-licking was shorter in P+D group or D group than in the NS group (P<0.01)， while there was no statistical difference between P+D group and D group (P>0.05). Conclusion Promethazine has the effect of preemptive analgesia.
Key words: promethazine; preemptive analgesia; methanal
超前镇痛(preemptive analgesia)是通过阻滞手术中伤害性刺激传导和抑制中枢敏感化，以达到术后镇痛或减轻疼痛的目的［1］。研究证实，某些高选择型组胺H1受体激动药的高伤害性应答以及某些抗组胺药可减弱组胺诱导的疼痛的能力，显示组胺在疼痛生理过程中发挥着重要作用［2-3］。异丙嗪（promethazine）为强效H1受体阻断药，其能否用于超前镇痛鲜见报道。本实验旨在研究异丙嗪用于超前镇痛的可能性，为临床应用提供依据。
1 材料和方法
1.1 实验动物
清洁级昆明小鼠30只，雌雄各半，体重20～25 g，由徐州医学院实验动物中心提供。
1.2 实验药品
盐酸异丙嗪注射液（上海禾丰制药有限公司，批号060202），哌替啶注射液（青海制药厂，批号896622）。均用生理盐水稀释成所需浓度。
1.3 动物分组及处理
按分层随机区组设计，将小鼠分为3组：异丙嗪(5 mg·kg-1)+哌替啶（20 mg·kg-1）（P+D）组，哌替啶（40 mg·kg-1）（D）组，生理盐水（NS）组，每组10只。使各组小鼠雌雄比例、平均体重基本相同。给药容积均为10 ml·kg-1。
1.4 实验方法
将容积为20 cm×20 cm×25 cm的观测盒放在平滑的桌面上，把小鼠置于观测盒里。待小鼠熟悉环境约30 min，由最初探索状变为静息状态后开始实验。于致痛前5 min，P+D组腹腔注射异丙嗪（5 mg·kg-1），D组和NS组注射NS。5 min后用微量注射器向小鼠后足底部皮下注射6%甲醛溶液20 μl/只，随后，P+D组小鼠腹腔注射20 mg·kg-1哌替啶，D组小鼠腹腔注射40 mg·kg-1哌替啶，NS组小鼠腹腔注射NS。观察小鼠甲醛致痛Ⅰ相5 min内的舔足时间［4］。
1.5 统计学处理
所有数据均以±s表示，应用SPSS 11.5软件进行统计学处理，采用单因素方差分析LSD检验，检验水准：α = 0.05。
2 结果
见表1。表1显示，P+D组和D组的舔足时间均明显短于NS组（P<0.01），表明2组均产生镇痛效应。P+D组与D组舔足时间的差异无显著性（P>0.05）。表1 3组小鼠舔足时间的比较（略）
3 讨论
甲醛引起的反应可分为两个时相: 0～10 min出现的反应为Ⅰ相(早期相)，10～60 min出现的反应为Ⅱ相（迟发相)。Ⅰ相反应主要是直接刺激C纤维所致，Ⅱ相反应一般归因于炎症机制参与。本实验主要研究异丙嗪注射后对甲醛实验Ⅰ相疼痛的超前镇痛作用。
组织损伤产生的伤害性疼痛信号通过C纤维和A纤维传递到脊髓后角神经元，激活一系列神经递质和物质，导致后角神经元过度反应［5］并促进疼痛信号进一步传递到后角神经元，引起中枢敏化和痛觉记忆。Wall［6］和Woolf等［7］提出超前镇痛的设想：在伤害性疼痛发生之前预先镇痛可能会避免中枢超敏反应，降低痛觉过敏发生，缓解术后疼痛。超前镇痛目前的定义为阻止外周损伤冲动向中枢的传递及传导的一种镇痛治疗方法，并不特指在“切皮前”所给予的镇痛，而应指在围术期通过减少有害刺激传入所导致的外周和中枢敏感化，以抑制神经可塑性变化，从而达到创伤后镇痛和减少镇痛药用量的目的。
组织损伤一方面通过外周机制使伤害感受器阈值降低产生周围性致敏，另一方面通过使中枢感受区扩大或使脊髓背角神经元兴奋性升高或者对C纤维受刺激引起背角神经元反应增强而使中枢致敏。手术中中枢致敏可导致术后疼痛的扩散和延长，通过对周围性致敏及中枢性致敏的抑制可达到超前镇痛的目的。目前临床常用于手术超前镇痛的药物主要是非甾体抗炎药、N-甲基-D-门冬氨酸（N-methy-D-aspatrate，NMDA）受体阻断药、局部麻醉药、阿片类药。
19世纪30年代后期就已经发现组胺可能是切口疼痛的介质之一。后来确认组胺是所有细胞的一种成分，当注入体内时可兴奋多种类型的“伤害感受器”。有实验研究显示，抗组胺药的抗伤害效应可能是阻断了组胺受体，减弱P物质诱导的致痛效应［3］。另外可能有其他的作用机制，涉及胆碱能、肾上腺素能、多巴胺能和5-羟色胺能的神经传导、抗炎作用或解痉作用，或者是涉及核苷酸水平的变化［3］。且抗组胺药有中枢抑制作用。因此，将抗组胺药用于超前镇痛，可能正切合了超前镇痛的概念和指导思想。抗组胺药作用于痛觉传导的过程，干扰或阻止参与中枢疼痛过程的兴奋性神经递质的合成与突触释放，阻断致痛物质的传导等而起到超前镇痛作用。
本实验结果显示，在给予甲醛致痛前预先给小鼠注射一定剂量异丙嗪可明显减少致痛后所需镇痛药物的用量，提示异丙嗪用于临床超前镇痛可能是合理的，值得试用。但是，异丙嗪用于超前镇痛确切的作用机制、合适的剂量及注药时间还不明确，值得进一步深入研究，以便为临床的合理使用提供实验依据。
参考文献
［1］Kissin I. Preemptive analgesia. Why its effect is not always obvious ［J］. Anesthesiology，1996，84(5):1015-1019.
［2］Malmberg-Aiello P， Lamberti C， Ipponi A，et al. Evidence for hypernociception induction following histamine H1 receptor activation in rodents ［J］. Life Sci， 1998， 63(6):463-476.
［3］Rumore MM， Schlichting DA. Analgesic effects of antihistaminics ［J］. Life Sci， 1985， 36(5):403-416.
［4］闫肃， 戴体俊， 曾因明. 鞘内注射烟碱对异氟烷、七氟烷镇痛作用的影响［J］. 中国疼痛医学杂志， 2008， 14(6):352-355.
［5］Julius D， Basbaum AI. Molecular mechanisms of nociception ［J］. Nature， 2001， 413(6852):203-210.
［6］Wall PD. The prevention of postoperative pain ［J］. Pain， 1988， 33(3):289-290.
［7］Woolf CJ， Chong MS. Preemptive analgesia--treating postoperative pain by preventing the establishment of central sensitization ［J］. Anesth Analg，1993， 77(2):362-379.