作者：张瑞红，李利强，吴慧敏
【摘要】 目的 探讨阿托伐他汀对原发性高血压伴阵发性心房颤动（简称房颤）的干预作用。方法 原发性高血压伴阵发性房颤患者79例，随机分为治疗组（n=39）和对照组(n=40)。恢复窦性心律后2组患者均口服阿司匹林、胺碘酮、苯磺酸左旋氨氯地平，治疗组加用阿托伐他汀20 mg/d，治疗随访12个月。观察2组治疗前后血清高敏C反应蛋白（hs-CRP）水平、左心房内径（LAD）的变化及房颤复发率。结果 治疗后治疗组血清hs-CRP较对照组明显降低(P＜0.01)， LAD小于对照组(P＜0.01)，房颤复发率低于对照组（P＜0.05)。结论 长期服用阿托伐他汀可以降低血清hs-CRP水平，抑制炎症反应，减少原发性高血压伴阵发性房颤患者房颤的复发。
【关键词】 心房颤动；原发性高血压；阿托伐他汀；高敏C反应蛋白
Abstract： Objective To investigate the intervention effect of atorvastatin on paroxysmal atrial fibrillation in patients with essential hypertension.Methods 79 patients with essential hypertension and paroxysmal atrial fibrillation were randomized into two groups: treatment group (n=39) and control group (n=40). Patients in both groups received oral administration of aspirin， amiodarone and levamlodipine besylate after returning to sinus rhythm. Atorvastatin 20 mg/d was given in the treatment group. All patients were followed up for 12 months. The changes of serum high-sensitivity C-reaction protein (hs-CRP)， left atrium diameter (LAD) and relapse rate of atrial fibrillation before and after the treatment were compared. Results The levels of serum hs-CRP and LAD were significantly lower in the treatment group than in the control group (P<0.01). Relapse rate of atrial fibrillation was significantly lower in the treatment group than in the control group (P<0.05). Conclusions Long-term administration of atorvastatin may decrease the level of serum hs-CRP， inhibit the inflammatory reaction and reduce the relapse rate of atrial fibrillation in patients with essential hypertension.
Key words： atrial fibrillation; essential hypertension; atorvastatin; high-sensitivity C-reaction protein
心房颤动（简称房颤）是临床常见的心律失常，随着对房颤发病机制的不断认识，除了常规抗心律失常药物治疗外，新的药物干预越来越受到关注。血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）、他汀类等非抗心律失常药物对预防房颤复发具有重要意义。中华医学会心血管病分会组织实施的中国部分地区房颤住院病例调查发现，在房颤相关因素中，高血压为40.3%［1］。而高血压合并房颤更具有极高的心脑血管事件发生率。本文旨在探讨他汀类药物阿托伐他汀对原发性高血压伴阵发性房颤的干预作用。
1 资料和方法
1.1 临床资料
选择我院2005年9月—2008年10月门诊及住院的原发性高血压（1～2级）伴阵发性房颤患者84例，年龄48～81岁，其中男49例，女35例。所有患者均经详细询问病史、体检及胸片、心电图、动态心电图、超声心动图、肝功能、肾功能、甲状腺功能等检查证实有房颤发作，均经药物或电复律转为窦性心律。入选时所有患者均停服抗心律失常药2周，心功能Ⅰ～Ⅱ级，左心房内径（LAD）＜55 mm，并排除瓣膜性心脏病、电解质紊乱、甲状腺功能异常、束支传导阻滞、房室传导阻滞、安装心脏起搏器、严重肝肾疾病、肿瘤、脑卒中、创伤、结缔组织病、应用糖皮质激素、合并急性炎症性疾病。
1.2 方法
1.2.1 分组
将研究对象随机分为2组，治疗组42例，平均年龄（58.7±11.2）岁。对照组42例，平均年龄（59.6±12.3）岁。2组患者的年龄、性别、体重、血压水平、血脂水平、冠心病家族史、糖尿病史及吸烟史、LAD、P波最大时限（Pmax）及P波离散度（Pd）等一般资料差异均无统计学意义。对照组口服阿司匹林（拜耳公司生产）100 mg/d；苯磺酸左旋氨氯地平（施慧达药业生产）2.5～5.0 mg/d；胺碘酮（杭州赛诺菲圣德拉堡民生制药有限公司生产）第1周200 mg，tid；第2周200 mg，bid；第3周起200 mg，qd。治疗组在上述治疗基础上加服阿托伐他汀（美国辉瑞制药公司生产）20 mg/d，每晚饭后1次顿服，共服12个月。降压目标为140/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）以下，若血压不能达标则加用氢氯噻嗪12.5～25 mg/d口服。2组均未服ACEI及ARB类药物。
1.2.2 观察指标
入选患者试验前均作以下检查：①采用全自动生化分析仪测定血脂等生化指标；②采用美国GE公司Vivid7彩色多普勒超声心动图仪测定LAD，测量连续3个心动周期取其平均值； ③于超声检查同日抽取早晨空腹肘静脉血，采用BN-Ⅱ全自动特定蛋白分析仪，以速率散射比浊法测定血清高敏C反应蛋白(hs-CRP)，试剂盒由德灵公司提供，正常值范围0～5 mg/L。
1.2.3 随访
开始每周门诊随访1次，1个月后每月门诊随访1次，复查血压、心电图、动态心电图。所有患者每3个月查血脂、肝功能、心肌酶、甲状腺功能及胸片。12个月后复查心脏彩超、血清hs-CRP、动态心电图。若患者非随访日出现明显胸闷、心悸、头晕等症状则立即行心电图或动态心电图检查以明确是否为房颤发作。随访期间共有5例患者退出研究，其中治疗组1例因严重肝功能异常退出研究；2组各有1例心率＜50次/min、1例失访而退出研究。
1.3 统计学处理
采用SPSS 13.0统计软件包进行统计学处理。计量资料以±s表示，采用t检验。计数资料采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 2组治疗前后血压及血脂比较
2组治疗后血压值均治疗达标，差异无统计学意义（P＞0.05）。 治疗组总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）治疗后较治疗前明显下降（P＜0.01），与对照组治疗后比较明显下降（P＜0.01）；治疗组高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）治疗后较治疗前明显升高（P＜0.01），与对照组治疗后比较明显升高（P＜0.01）。见表1。表1 2组治疗前后血压及血脂水平比较（略）
2.2 2组治疗前后LAD、血清hs-CRP比较
治疗组血清hs-CRP水平治疗后较治疗前显著下降（P＜0.01），与对照组治疗后比较也显著降低（P＜0.01），对照组hs-CRP治疗前后无显著变化（P＞0.05）。治疗组LAD值治疗后较治疗前减小，但差异无统计学意义（P＞0.05）；12个月后对照组LAD值较治疗前扩大（P＜0.01），且与治疗组治疗后比较也明显扩大（P＜0.01）。见表2。表2 2组治疗前后LAD、hs-CRP比较（略）
2.3 房颤复发情况
随访12个月中，治疗组39例中8例（20.5%）房颤复发，对照组40例中17例（42.5%）房颤复发。治疗组的房颤复发率显著低于对照组（χ2 =4.413，P＜0.05）。
3 讨论
原发性高血压伴房颤临床常见，近年很多研究表明炎症在房颤的发生和维持中有重要作用。C反应蛋白（CRP）是炎症反应敏感的标志物之一。Aviles等［2］在大规模前瞻性的队列研究中发现，CRP的升高可以作为房颤发生的独立因素。心血管健康研究（CHS）发现， CRP水平越高，未来发生房颤的可能性越大。房颤的发生和维持还与心房的电重构及组织重构有关，且与心房组织中的血管紧张素系统激活密切相关，这是房颤的持续和向慢性过程转化的病理生理基础之一。故干预这一病理生理过程可能减少房颤的发生［3］。
阿托伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀等是目前临床常用的他汀类降脂药。他汀类通过抑制肝细胞内胆固醇合成早期阶段的限速酶羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶，从而有效降低患者的血胆固醇水平。他汀类还有改善血管内皮功能、稳定斑块、抑制血管平滑肌细胞增殖、减轻血管炎性反应等作用，尤其是其降脂外的抗炎作用。他汀类抑制细胞黏附分子和组织因子表达，阻止单核细胞与血管内皮黏附从而进入内皮下间隙，避免泡沫细胞形成及炎症细胞因子释放，降低CRP水平［4-5］，抑制心肌细胞的变性及纤维化。商丽华等［6］将犬分为起搏组（采用快速心房起搏建立房颤模型）及干预组（在建立房颤模型同时服用普伐他汀4周），4周后起搏组左心房前后径与术前相比显著增加，干预组与术前相比无显著性改变，提示普伐他汀可有效抑制快速起搏的心房重构。Luo等［7］研究发现辛伐他汀可以使血管紧张素转换酶的活性降低36%，血管紧张素Ⅱ的产生减少11%，从而改变心房的结构重构和电重构，减少房颤的发生。
本研究中，2组原发性高血压患者血压均控制达标。阿托伐他汀治疗组口服阿托伐他汀12个月后，患者TC、TG、LDL-C水平均较治疗前降低，HDL-C较治疗前升高，血hs-CRP水平较治疗前明显下降，且与对照组治疗后比较差异有统计学意义，说明阿托伐他汀可显著降低循环中hs-CRP水平。这一结果与Takeda等［8］报道的他汀类药物对hs-CRP的影响基本一致。本研究显示，治疗后阿托伐他汀治疗组LAD明显小于对照组，胺碘酮联合阿托伐他汀治疗可以明显降低原发性高血压伴阵发性房颤患者房颤的复发率。揭示他汀类药物可通过降低心房的电重构和组织重构而降低心房的炎症反应，降低房颤的发生率。在常规抗心律失常药物基础上加用他汀类药有助于控制阵发性房颤的发作。
参考文献
［1］中华医学会心血管病分会.中国部分地区心房颤动住院病例回顾性调查［J］.中华心血管病杂志，2003，31（12）:913-916.
［2］Aviles RJ， Martin DO， Apperson-Hansen C， et al. Inflammation as a risk factor for atrial fibrillation ［J］. Circulation， 2003， 108(24):3006-3010.
［3］Healey JS， Morillo CA， Connolly SJ. Role of the renin-angiotensin-aldosterone system in atrial fibrillation and cardiac remodeling ［J］. Curr Opin Cardiol， 2004， 20(1):31-37.
［4］Weber C， Erl W， Weber KS， et al. HMG-CoA reductase inhibitors decrease CD11b expression and CD11b-dependent adhesion of monocytes to endothelium and reduce increased adhesiveness of monocytes isolated from patients with hypercholesterolemia ［J］. J Am Coll Cardiol， 1997， 30(5):1212-1217.
［5］Strandberg TE， Vanhanen H， Tikkanen MJ. Effect of statins on C-reactive protein in patients with coronary artery disease ［J］. Lancet， 1999， 353(9147):118-119.
［6］商丽华，胡大一，赵秀丽，等.普伐他汀对快速起搏心房肌结构重构的影响［J］.中华心律失常学杂志，2004，8(3)：172-176.
［7］Luo JD， Zhang WW， Zhang GP， et al. Simvastatin inhibits cardiac hypertrophy and angiotensin-converting enzyme activity in rats with aortic stenosis ［J］. Clin Exp Pharmacol Physiol， 1999， 26(11):903-908.
［8］Takeda T， Hoshida S， Nishino M， et al. Relationship between effects of statins， aspirin and angiotensin Ⅱ modulators on high-sensitive C-reactive protein levels ［J］. Atherosclerosis， 2003， 169(1):155-158.
【摘要】 目的 探讨阿托伐他汀对原发性高血压伴阵发性心房颤动（简称房颤）的干预作用。方法 原发性高血压伴阵发性房颤患者79例，随机分为治疗组（n=39）和对照组(n=40)。恢复窦性心律后2组患者均口服阿司匹林、胺碘酮、苯磺酸左旋氨氯地平，治疗组加用阿托伐他汀20 mg/d，治疗随访12个月。观察2组治疗前后血清高敏C反应蛋白（hs-CRP）水平、左心房内径（LAD）的变化及房颤复发率。结果 治疗后治疗组血清hs-CRP较对照组明显降低(P＜0.01)， LAD小于对照组(P＜0.01)，房颤复发率低于对照组（P＜0.05)。结论 长期服用阿托伐他汀可以降低血清hs-CRP水平，抑制炎症反应，减少原发性高血压伴阵发性房颤患者房颤的复发。
【关键词】 心房颤动；原发性高血压；阿托伐他汀；高敏C反应蛋白
A study on the intervention effect of atorvastatin on paroxysmal atrial fibrillation in patients with essential hypertension
ZHANG Ruihong， LI Liqiang， WU Huimin
(Department of Cardiology， The First People′s Hospital of Xuzhou， Xuzhou， Jiangsu 221002， China)
Abstract： Objective To investigate the intervention effect of atorvastatin on paroxysmal atrial fibrillation in patients with essential hypertension.Methods 79 patients with essential hypertension and paroxysmal atrial fibrillation were randomized into two groups: treatment group (n=39) and control group (n=40). Patients in both groups received oral administration of aspirin， amiodarone and levamlodipine besylate after returning to sinus rhythm. Atorvastatin 20 mg/d was given in the treatment group. All patients were followed up for 12 months. The changes of serum high-sensitivity C-reaction protein (hs-CRP)， left atrium diameter (LAD) and relapse rate of atrial fibrillation before and after the treatment were compared. Results The levels of serum hs-CRP and LAD were significantly lower in the treatment group than in the control group (P<0.01). Relapse rate of atrial fibrillation was significantly lower in the treatment group than in the control group (P<0.05). Conclusions Long-term administration of atorvastatin may decrease the level of serum hs-CRP， inhibit the inflammatory reaction and reduce the relapse rate of atrial fibrillation in patients with essential hypertension.
Key words： atrial fibrillation; essential hypertension; atorvastatin; high-sensitivity C-reaction protein
心房颤动（简称房颤）是临床常见的心律失常，随着对房颤发病机制的不断认识，除了常规抗心律失常药物治疗外，新的药物干预越来越受到关注。血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）、他汀类等非抗心律失常药物对预防房颤复发具有重要意义。中华医学会心血管病分会组织实施的中国部分地区房颤住院病例调查发现，在房颤相关因素中，高血压为40.3%［1］。而高血压合并房颤更具有极高的心脑血管事件发生率。本文旨在探讨他汀类药物阿托伐他汀对原发性高血压伴阵发性房颤的干预作用。
1 资料和方法
1.1 临床资料
选择我院2005年9月—2008年10月门诊及住院的原发性高血压（1～2级）伴阵发性房颤患者84例，年龄48～81岁，其中男49例，女35例。所有患者均经详细询问病史、体检及胸片、心电图、动态心电图、超声心动图、肝功能、肾功能、甲状腺功能等检查证实有房颤发作，均经药物或电复律转为窦性心律。入选时所有患者均停服抗心律失常药2周，心功能Ⅰ～Ⅱ级，左心房内径（LAD）＜55 mm，并排除瓣膜性心脏病、电解质紊乱、甲状腺功能异常、束支传导阻滞、房室传导阻滞、安装心脏起搏器、严重肝肾疾病、肿瘤、脑卒中、创伤、结缔组织病、应用糖皮质激素、合并急性炎症性疾病。
1.2 方法
1.2.1 分组
将研究对象随机分为2组，治疗组42例，平均年龄（58.7±11.2）岁。对照组42例，平均年龄（59.6±12.3）岁。2组患者的年龄、性别、体重、血压水平、血脂水平、冠心病家族史、糖尿病史及吸烟史、LAD、P波最大时限（Pmax）及P波离散度（Pd）等一般资料差异均无统计学意义。对照组口服阿司匹林（拜耳公司生产）100 mg/d；苯磺酸左旋氨氯地平（施慧达药业生产）2.5～5.0 mg/d；胺碘酮（杭州赛诺菲圣德拉堡民生制药有限公司生产）第1周200 mg，tid；第2周200 mg，bid；第3周起200 mg，qd。治疗组在上述治疗基础上加服阿托伐他汀（美国辉瑞制药公司生产）20 mg/d，每晚饭后1次顿服，共服12个月。降压目标为140/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）以下，若血压不能达标则加用氢氯噻嗪12.5～25 mg/d口服。2组均未服ACEI及ARB类药物。
1.2.2 观察指标
入选患者试验前均作以下检查：①采用全自动生化分析仪测定血脂等生化指标；②采用美国GE公司Vivid7彩色多普勒超声心动图仪测定LAD，测量连续3个心动周期取其平均值； ③于超声检查同日抽取早晨空腹肘静脉血，采用BN-Ⅱ全自动特定蛋白分析仪，以速率散射比浊法测定血清高敏C反应蛋白(hs-CRP)，试剂盒由德灵公司提供，正常值范围0～5 mg/L。
1.2.3 随访
开始每周门诊随访1次，1个月后每月门诊随访1次，复查血压、心电图、动态心电图。所有患者每3个月查血脂、肝功能、心肌酶、甲状腺功能及胸片。12个月后复查心脏彩超、血清hs-CRP、动态心电图。若患者非随访日出现明显胸闷、心悸、头晕等症状则立即行心电图或动态心电图检查以明确是否为房颤发作。随访期间共有5例患者退出研究，其中治疗组1例因严重肝功能异常退出研究；2组各有1例心率＜50次/min、1例失访而退出研究。
1.3 统计学处理
采用SPSS 13.0统计软件包进行统计学处理。计量资料以±s表示，采用t检验。计数资料采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 2组治疗前后血压及血脂比较
2组治疗后血压值均治疗达标，差异无统计学意义（P＞0.05）。 治疗组总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）治疗后较治疗前明显下降（P＜0.01），与对照组治疗后比较明显下降（P＜0.01）；治疗组高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）治疗后较治疗前明显升高（P＜0.01），与对照组治疗后比较明显升高（P＜0.01）。见表1。表1 2组治疗前后血压及血脂水平比较（略）
2.2 2组治疗前后LAD、血清hs-CRP比较
治疗组血清hs-CRP水平治疗后较治疗前显著下降（P＜0.01），与对照组治疗后比较也显著降低（P＜0.01），对照组hs-CRP治疗前后无显著变化（P＞0.05）。治疗组LAD值治疗后较治疗前减小，但差异无统计学意义（P＞0.05）；12个月后对照组LAD值较治疗前扩大（P＜0.01），且与治疗组治疗后比较也明显扩大（P＜0.01）。见表2。表2 2组治疗前后LAD、hs-CRP比较（略）
2.3 房颤复发情况
随访12个月中，治疗组39例中8例（20.5%）房颤复发，对照组40例中17例（42.5%）房颤复发。治疗组的房颤复发率显著低于对照组（χ2 =4.413，P＜0.05）。
3 讨论
原发性高血压伴房颤临床常见，近年很多研究表明炎症在房颤的发生和维持中有重要作用。C反应蛋白（CRP）是炎症反应敏感的标志物之一。Aviles等［2］在大规模前瞻性的队列研究中发现，CRP的升高可以作为房颤发生的独立因素。心血管健康研究（CHS）发现， CRP水平越高，未来发生房颤的可能性越大。房颤的发生和维持还与心房的电重构及组织重构有关，且与心房组织中的血管紧张素系统激活密切相关，这是房颤的持续和向慢性过程转化的病理生理基础之一。故干预这一病理生理过程可能减少房颤的发生［3］。
阿托伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀等是目前临床常用的他汀类降脂药。他汀类通过抑制肝细胞内胆固醇合成早期阶段的限速酶羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶，从而有效降低患者的血胆固醇水平。他汀类还有改善血管内皮功能、稳定斑块、抑制血管平滑肌细胞增殖、减轻血管炎性反应等作用，尤其是其降脂外的抗炎作用。他汀类抑制细胞黏附分子和组织因子表达，阻止单核细胞与血管内皮黏附从而进入内皮下间隙，避免泡沫细胞形成及炎症细胞因子释放，降低CRP水平［4-5］，抑制心肌细胞的变性及纤维化。商丽华等［6］将犬分为起搏组（采用快速心房起搏建立房颤模型）及干预组（在建立房颤模型同时服用普伐他汀4周），4周后起搏组左心房前后径与术前相比显著增加，干预组与术前相比无显著性改变，提示普伐他汀可有效抑制快速起搏的心房重构。Luo等［7］研究发现辛伐他汀可以使血管紧张素转换酶的活性降低36%，血管紧张素Ⅱ的产生减少11%，从而改变心房的结构重构和电重构，减少房颤的发生。
本研究中，2组原发性高血压患者血压均控制达标。阿托伐他汀治疗组口服阿托伐他汀12个月后，患者TC、TG、LDL-C水平均较治疗前降低，HDL-C较治疗前升高，血hs-CRP水平较治疗前明显下降，且与对照组治疗后比较差异有统计学意义，说明阿托伐他汀可显著降低循环中hs-CRP水平。这一结果与Takeda等［8］报道的他汀类药物对hs-CRP的影响基本一致。本研究显示，治疗后阿托伐他汀治疗组LAD明显小于对照组，胺碘酮联合阿托伐他汀治疗可以明显降低原发性高血压伴阵发性房颤患者房颤的复发率。揭示他汀类药物可通过降低心房的电重构和组织重构而降低心房的炎症反应，降低房颤的发生率。在常规抗心律失常药物基础上加用他汀类药有助于控制阵发性房颤的发作。
参考文献
［1］中华医学会心血管病分会.中国部分地区心房颤动住院病例回顾性调查［J］.中华心血管病杂志，2003，31（12）:913-916.
［2］Aviles RJ， Martin DO， Apperson-Hansen C， et al. Inflammation as a risk factor for atrial fibrillation ［J］. Circulation， 2003， 108(24):3006-3010.
［3］Healey JS， Morillo CA， Connolly SJ. Role of the renin-angiotensin-aldosterone system in atrial fibrillation and cardiac remodeling ［J］. Curr Opin Cardiol， 2004， 20(1):31-37.
［4］Weber C， Erl W， Weber KS， et al. HMG-CoA reductase inhibitors decrease CD11b expression and CD11b-dependent adhesion of monocytes to endothelium and reduce increased adhesiveness of monocytes isolated from patients with hypercholesterolemia ［J］. J Am Coll Cardiol， 1997， 30(5):1212-1217.
［5］Strandberg TE， Vanhanen H， Tikkanen MJ. Effect of statins on C-reactive protein in patients with coronary artery disease ［J］. Lancet， 1999， 353(9147):118-119.
［6］商丽华，胡大一，赵秀丽，等.普伐他汀对快速起搏心房肌结构重构的影响［J］.中华心律失常学杂志，2004，8(3)：172-176.
［7］Luo JD， Zhang WW， Zhang GP， et al. Simvastatin inhibits cardiac hypertrophy and angiotensin-converting enzyme activity in rats with aortic stenosis ［J］. Clin Exp Pharmacol Physiol， 1999， 26(11):903-908.
［8］Takeda T， Hoshida S， Nishino M， et al. Relationship between effects of statins， aspirin and angiotensin Ⅱ modulators on high-sensitive C-reactive protein levels ［J］. Atherosclerosis， 2003， 169(1):155-158.