作者：郭锦丽 耿俊梅 苏芙蓉 李佳慧
【关键词】 饮酒
饮酒是当今世界范围内一个重要的公共卫生问题。据世界卫生组织报告，1965年至1990年全世界酒类产量增加了50％，2005年酒类消费产量增长速度在20％左右，2007年我国白酒产量同期增长17.8％。随着酒类产量的增加，人群中嗜酒者的比例也呈上升趋势，目前，我国男女饮酒率分别为84.1％和23.9％，其中一部分人是每日饮酒［1］。目前，由于过量饮酒引起的骨质疏松、股骨头缺血性坏死(avascular necrosis of the femoral head，ANFH)的临床报道越来越多，常见于青壮年，致残率高。研究认为，骨质疏松是ANFH患者发病过程中的一个共同病理过程［2］，加之许多患者发病后由于心理畏惧，不敢活动，长期卧床，必然骨量大量丢失导致骨质疏松，加重股骨头坏死。本文就酒精性骨质疏松、股骨头缺血性坏死的病因、发生机理的研究现状做一综述。
1 酒精量与骨质疏松
适量饮酒有益健康，然而对于酒精适量和过量的剂量界定却没有统一说法。原因是酒精饮料品种的多样性和各地区饮酒水平的差异，且酒精对于不同组织的损害有不同的敏感剂量范围，此外尚存在个体、年龄、遗传等因素的影响。目前多数学者认为，男性饮酒10～40 g/d，女性饮酒10～30 g/d，每周5～6 d为适量。酒精的换算方法可根据公式：酒精(g)=含酒精饮料100 mL×0.8(酒精比重)×酒精含量(％)换算而得［3］。
适量酒精对骨骼的影响还存在争议。Holbrook等［4］对饮酒达12年以上的362名男女的骨密度调查发现，其乙醇摄入量为19.2～41.2 g/d，随着酒精剂量增加，男性股骨近端、女性腰椎骨密度比对照组增加。Kim等［5］研究发现，饮酒量在40～100 g/d且饮酒史达3年的男性，股骨颈、腰椎等的骨密度下降，而肝脏没有出现损害。由此推测，造成骨量减少的饮酒阈值要比造成肝损害的低，平均每日饮酒大于40 g，即有致骨量丢失的危险。然而也有证据显示，长期适量饮酒也是导致骨质疏松的危险因素之一［6］。
2 酒精性骨质疏松的发生机制
2.1 酒精对骨代谢的影响 酒精的主要成分乙醇对成骨细胞有直接毒性作用，实验表明，酒精可抑制成骨细胞的活性和增殖，并且呈剂量依赖性［7］。乙醇不但抑制成骨细胞，还抑制其前体细胞的形成［8］。乙醇还诱导骨髓基质细胞向脂肪细 胞分化，减少向成骨细胞分化［9、10］，最终导致骨形成率降低，包括类骨质生成下降和骨矿化障碍。酒精对骨的作用虽然主要表现为抑制骨形成，但其对骨吸收也有影响。有报道称酒精可能是通过IL²6介导增加核因子kB受体活化因子配体mRNA的表达，促进骨吸收，加速骨丢失［11］。酒精还能通过影响一些细胞因子，如IL²1、TGF等的分泌而间接影响骨代谢，IL²1、TGF等因子在酒精相关的肝损害和骨丢失中发挥了重要的作用，近年来发现与之相关的细胞因子还有TNF²α［12］，但目前还没有直接的证据支持这些细胞因子致骨丢失的作用。
2.2 酒精对性腺功能的影响 酒精可通过直接或间接作用减少睾酮的合成，而雄激素下降会对骨的生长和代谢产生影响［13］。至于雌性个体，酒精不但可提高雌激素的水平，还可增加雄激素的分泌，但雄激素又能向雌激素转换［14］。因此，酒精对于雌性个体的骨骼作用是复杂的，还取决于性激素的水平、摄入的酒精量等。酒精造成雌性动物骨质疏松的原因可能是多种因素综合作用的结果。
2.3 酒精摄入与甲状旁腺激素 饮酒过量者可出现甲状旁腺功能低下，其原因是饮酒可导致镁缺乏，且乙醇能直接抑制甲状旁腺激素分泌，引起或加重维生素D及钙代谢障碍，最终加速骨丢失。
2.4 酒精摄入与营养不良 长期饮酒可引起钙、镁、锌、蛋白质等营养物质摄入不足而加重骨丢失。但一般认为，只有饮酒量大于100 g/d，才可能有营养不良的因素参与骨代谢异常［15］。
总之，酒精造成骨量丢失的原因有多种，具体机制尚未完全阐明，但一般认为，酒精对成骨细胞的直接作用是最主要和直接的原因。
3 酒精量与ANFH
国内非创伤ANFH中，激素引起者占第一位，酒精引起者占第二位。但是北京积水潭医院随机收集调查了1996年至2000年的306 例成人非创伤ANFH，发现由于过量饮酒引起者139 例，占46.0％，高于激素引起的34.0％。根据文献报道，ANFH患者中10％～74％有长期酗酒史，此类病人中50.0％呈双侧性［16］。王义生等［17］应用双支撑骨柱移植术治疗的一组ANFH患者中31.8％有长期饮酒史，均为成年男性，平均每日饮白酒250 mL以上。Jones等［18］报道，成人累计饮用150L纯酒精(每周累计饮酒不少于400 mL或更多)即可发病。这些研究提示长期过量饮酒和ANFH发病存在一定联系，但一直未能证实酒精中毒是ANFH的确定病因。1998年王义生等［16］研制出酒精性ANFH的动物模型，采用灌胃法给予家兔烈性白酒(含乙醇45％)10 mg/kg·d，6个月后，发现体内发生了一系列异常变化，其股骨头内出现了早期ANFH的病理改变，骨细胞变性死亡，空骨陷窝增多，骨小梁稀疏变细，从而首次证实酒精中毒是非创伤性ANFH的确定病因。
4 酒精性ANFH的发生机制
多年来，人们一直在探讨酒精性ANFH的发病机制。从酒精的细胞毒性，ANFH的全身或局部变化、细胞学、生物化学、分子生物学等各个方面的研究提出了多种学说。
4.1 脂质代谢紊乱学说及酒精的细胞毒作用 正常情况下体内自由基的产生与清除之间保持平衡，当给予动物长期大剂量饮用酒后，发生酒精中毒，乙醇在体内代谢过程中产生的毒性作用可使自由基生成增多。而作为自由基的主要清除剂之一的超氧化物歧化酶活性下降，过氧化脂质显著增高［16］，膜受体蛋白酶和离子通道的功能发生障碍。
Wamer等［19］动物实验结果表明ANFH出现的最早期病理变化是空骨陷窝增加，并提出直接的细胞毒作用在ANFH发病中起重要作用。金旭等［20］认为酒精不仅通过血脂升高间接导致ANFH，而且对骨细胞有直接毒性作用。本已处于缺血缺氧状态的骨细胞在过氧化脂质和酒精及其代谢产物的直接毒性作用下发生脂肪变性、坏死，空骨陷窝增多。
4.2 脂栓学说及局部血管内凝血 长期酗酒可以导致脂肪肝和高脂血症，此观点已得到公认。Jones等［21］观察到脂栓、血管内凝血和骨坏死三者往往共存，提出非创伤性ANFH最终表现为血管内凝血，作为一个中间机制，可以被多种危险因素激活，如骨内脂肪栓塞、内毒素、过敏反应、蛋白分解酶、凝血酶等和其他一些栓塞情况。其认为长期应用大剂量激素或酗酒可以引起血液流变学明显异常，表现为全血黏度、血浆黏度及红细胞聚集性显著增高，血液呈高黏滞状态，在软骨下血窦内血流易于滞缓。另外骨内小血管壁的脂栓在脂酶作用下释放游离脂肪酸，后者直接引起前列腺素增多，且中性脂肪中的重要成份油酸又引起毛细血管内膜剥脱，血管壁水肿充血，触发血管内凝血。同时过氧化脂质升高损伤血管内皮细胞以及高血脂时小动脉纤维变性和粥样硬化，最终导致股骨头内血管内凝血发生及股骨头坏死。
4.3 骨内高压学说 在酒精性ANFH病人中，平均每天饮酒达250 mL或更多［8］。作为一种细胞毒性因子，酒精在细胞损伤或死亡中可能直接或间接地起着决定性作用。动物实验已经证明在酒精作用下，股骨头骨髓内脂肪细胞过度增殖肥大以及脂肪代谢异常［7］，并且股骨近端骨内压增高［22］。酒精可以导致骨质形成减少进而引起骨质丧失［23］。大量临床研究资料表明ANFH患者股骨头骨内压明显高于正常［24］，并且经钻孔减压可以取得一定疗效。王义生等［7］经动物实验证实大剂量饮酒后股骨头软骨下骨髓内脂肪细胞自3个月开始数量增多，体积增大，发生脂肪堆积。认为其填塞作用导致骨内压升高，动脉灌注减少和静脉回流障碍，血流淤滞，导致局部缺血，代谢产物积聚，毛细血管通透性增加，血浆外渗，骨髓间质水肿，二者互为因果，造成恶性循环，缺血进行性加重，最终发生骨坏死。
4.4 骨髓基质细胞成脂分化 骨髓组织分为造血系统和骨髓基质系统。骨髓基质系统是由骨髓基质细胞骨髓基质细胞及胞外基质组成的一个网络组织。实验证明，骨髓基质细胞中存在着具有高度增殖及多向分化能力的多能干细胞［25］。这些干细胞可以分化成各系定向祖细胞，进而再分化为成纤维细胞、网状细胞、脂肪细胞、成骨细胞、成软骨细胞及肌细胞等支持造血微环境所必需的多种基质细胞系。在最新的体外培养实验研究中，用酒精处理骨髓基质细胞21 d，酒精组该细胞大量分化为脂肪细胞，其数量随酒精浓度及作用时间延长而明显增多［26］。用酒精处理自小鼠骨髓细胞克隆出的骨髓多能干细胞，观察到14 d酒精组细胞中出现甘油三酯积聚，大量分化为脂肪细胞，且分化程度具有剂量依赖性［27］。酒精组中成骨基因骨钙素mRNA表达降低85％，其碱性磷酸酶活性也随酒精浓度的增加而显著降低。表明酒精直接导致骨髓多能干细胞成脂分化增加，成骨分化减少。在酒精调节小鼠胚胎成纤维细胞成脂分化的研究中，进一步观察到酒精组脂肪细胞数量和成脂转录因子表达均明显增高［28］，说明酒精直接诱导小鼠胚胎成纤维细胞大量分化为脂肪细胞。这些研究结果证实了为什么酒精性骨坏死的最新发病机制。与此同时，由于骨髓多能干细胞大量成脂分化，则其成骨分化被抑制，骨髓基质系统就难以补充足够的成骨细胞用于骨的重建、骨折愈合以及坏死骨的修复，最终导致骨坏死。因此酒精导致骨髓内脂肪形成和脂质代谢异常改变可能是酒精性骨坏死的主要致病因素。
4.5 骨细胞脂肪变性坏死学说 正常情况下骨细胞内没有脂滴出现，仅在一些尚未成熟的骨细胞或成骨细胞内可见到微小的脂滴。骨细胞脂肪变性作为ANFH的一个早期病理过程已经证实。Matsuo等［29］用米酒(含乙醇15％)，喂养家兔18个月后，于透射电镜下见到股骨头软骨下骨细胞内充满脂肪物质。王义生等［16］采用灌胃法给予家兔烈性白酒6个月，苏丹Ⅳ染色和透射电镜下均发现股骨头软骨下骨细胞内出现脂质沉积，甚至充满整个骨陷窝，胞核被挤到一侧边缘，有的骨细胞固缩死亡，空骨陷窝形成。骨细胞之所以发生脂肪变性，可能是由于高脂血症时进入细胞内脂肪增多，或可能是缺血缺氧下甘油三酯水解及脂肪酸氧化均减低，脂肪利用减少。此外，骨细胞的脂肪变性坏死可能像肝细胞一样是由于酒精及其代谢产物在细胞内代谢而引起的直接损伤作用。这是酒精性骨坏死的更为重要的致病因素，成为酒精性ANFH的最新发病机制［26］。
4.6 骨质疏松学说 Kalevil［30］研究表明急性酒精中毒可引起一过性甲状旁腺功能减退，血清钙降低和尿钙增多，慢性酒精中毒时即可发生低血钙和低血镁。目前认为酒精中毒造成的维生素D代谢紊乱和性腺机能减退可导致骨质疏松。另有研究证明，酒精是通过影响成骨细胞减少骨钙蛋白的合成、分泌或增加骨钙蛋白的代谢清除率发挥作用的［31］。另外，酒精中毒可降低机体保护性病痛反应，发生类似夏科氏关节病的变化，最后出现符合应力分布的圆锥形坏死灶。
综上所述，长期摄入大量的酒精后，可造成维生素D代谢紊乱，甲状旁腺和性腺机能减退，骨细胞代谢降低，成骨能力减弱，发生骨质疏松，导致局部受力面积减少而产生高应力。骨结构遭受破坏，可出现软骨下微骨折，引起骨内压升高和缺血，进而发生股骨头缺血性坏死。由此表明，酒精性骨质疏松是酒精性ANFH患者发病过程中的一个共同病理过程，酒精性股骨头缺血性坏死是多种因素综合作用的结果。
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