妊娠糖尿病患者胰岛β细胞功能与相关脂肪细胞因子的关系

　　　　　　作者：施琦阳，苏维娜，黄凤凰，陈频

【摘要】 　　目的 观察妊娠糖尿病（GDM）患者胰岛β细胞功能与脂联素、内脂素、瘦素、抵抗素等脂肪细胞因子的关系。 方法 入选GDM患者（GDM组，n=56）、正常妊娠妇女（妊娠组，n=60）和正常育龄妇女（对照组，n=50）为受试者，测定3组研究对象的血糖(FBG)、血脂、胰岛素(FINS)等生化指标和血脂联素、内脂素、瘦素和抵抗素的水平。用稳态模型胰岛素抵抗指数（HOMAIR）、胰岛素分泌指数（HOMAβ）和胰岛素敏感指数（ISI）评价胰岛β细胞功能。 结果 与对照组和妊娠组比较，GDM组患者的脂联素和内脂素水平下降，瘦素和抵抗素水平升高（P＜0.05），同时FBG、FINS和HOMAIR升高，HOMAβ和ISI下降（P＜0.05）。Logistic回归分析显示，影响GDM患者胰岛β细胞功能的因素有年龄、孕期、体质量指数(BMI)、FBG、FINS、脂联素、内脂素、瘦素和抵抗素（P＜0.05或0.01）。 结论 GDM患者胰岛β细胞功能的受损可能与脂肪细胞因子分泌失衡有关。

【关键词】 糖尿病，妊娠； 胰岛素； 胰岛； 瘦素； 细胞因子类； 激素类，异位； 胰岛素抗药性
　　
　　ABSTRACT: Objective To study the relathionship between insulin， β cells funtion and related adipocyte factors(adiponectin， visfatin， leptin and resistin) in gestational diabetes mellitus patients. Methods Gestational diabetes mellitus patients(GDM group， n=56)， normal pregnant women(normal pregnant group， n=60) and healthy women(control group， n=50) were enrolled. Serum glucose， lipids， insulin， adiponectin， visfatin， leptin and resistin were measured among the three groups. Insulin resistance index(HOMAIR)， insulin secretion index(HOMAβ) and insulin sensitivity index(ISI) were calculated.Results The levels of adiponectin and visfatin were decreased， leptin and resistin were increased in GDM group compared with those in normal pregnant group and control group(P＜0.05)， while FBG， FINS and HOMAIR were greater， HOMAβ and ISI were lower in GDM group compared with those in normal pregnant group and control group(P＜0.05). Logistic regression analysis showed that age， duration of pregnancy， BMI， FBG， FINS， adiponectin， visfatin， leptin， resistin and impaired insulin， β cells funtion of gestational diabetes mellitus patients had significant correlation (P＜0.05 or 0.01). Conclusion Impaired insulin， β cells funtion of gestational diabetes mellitus patients may be related to secretion imbalance of adipocyte factors.
　　
　　KEY WORDS: diabetes， gestational; insulin; islets of langerhans; leptin; cytokines; hormones， ectopic; insulin resistance

　　妊娠糖尿病（gestational diabites mellitus， GDM）是妊娠期间发生的糖代谢异常状态，临床并发症比较多，是一种严重危害母婴身心健康的疾病。近年来随着生活方式的改变，其发病率逐年增高，已成为围产期主要的健康问题之一，但其发病机制尚不完全清楚［1］。有研究发现，GDM患者胰岛素抵抗（insulin resistance， IR）比正常孕妇更为严重，且存在胰岛β细胞功能受损的现象［2］。脂肪组织可分泌多种细胞因子，如脂联素、内脂素、瘦素和抵抗素等，这些因子可通过自分泌或旁分泌的途径参与机体的脂肪和能量代谢，与肥胖、IR和2型糖尿病密切相关［3］。GDM患者的脂肪细胞因子分泌如何？是否与IR和胰岛β细胞功能有关？本研究旨在观察GDM患者相关脂肪细胞因子的分泌情况，探讨其与胰岛β细胞功能变化的关系，为GDM的临床防治提供参考和依据。

　　1 对象与方法

　　1.1 对象

　　入选2008年1月-2009年6月在本院初诊未治疗的GDM患者56例（GDM组）、体检的正常妊娠妇女60例（妊娠组）及正常育龄妇女50例（对照组）为受试者。GDM组和妊娠组受试者均为单胎孕妇。排除妊娠高血压综合征、其他代谢性疾病病史、急性感染期、严重创伤或外科手术、吸烟、饮酒、严重肝肾疾病或其他严重的内科疾患等。GDM诊断采用文献［3］的标准：空腹血糖（FBG）5.6 mmol/L，服糖后1 h血糖10.3 mmol/L，服糖后2 h血糖8.6 mmol/L，服糖后3 h血糖6.7 mmol/L，其中有2项或2项以上达到或超过正常值诊断为GDM；4次血糖值均低于上述界值的为正常妊娠妇女。正常育龄妇女组采用正常成年人糖尿病(DM)诊断标准：空腹血糖<6.1 mmol/L［3］。空腹是指至少8 h没有热量摄入，且没有DM的家族史。所有受试者签署知情同意书，该研究得到医院伦理委员会批准。

　　1.2 观察指标

　　采集患者的年龄、孕周、吸烟史、饮酒史、家族史、心率（HR）、收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、身高及体质量等一般资料，并计算体质量指数（BMI）。FBG、空腹胰岛素（FINS）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDLC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDLC）等生化指标均于检验科完成；采用ELISA法检测各受试者的脂联素、内脂素、瘦素和抵抗素的水平，试剂购于北京康肽生物有限公司，严格按照试剂盒提供的方法进行检测，批间差异＜9%，批内差异＜5%。

　　1.3 胰岛β细胞功能评价

　　采用稳态模型胰岛素抵抗指数（HOMAIR）、胰岛素分泌指数（HOMAβ）和胰岛素敏感指数（ISI）评价受试者的胰岛β细胞功能。
　　
　　HOMAIR=FINS（μU/mL）×FBG（mmol/L）/22.5
　　
　　HOMAβ=20×FINS（μU/mL）/［FBG（mmol/L）-3.5］
　　
　　ISI=1/［FBG（mmol/L）×FINS（μU/mL）］

　　1.4 统计学处理

　　使用SPSS 13.0软件进行统计分析，计量资料符合正态分布以x±s表示。多组指标间比较采用方差分析（ANOVA），在进行多组间的两两比较时，如样本方差齐，采用LSD法；如方差不齐，采用Tambane’s法，不符合正态分布，采用多个样本的 Kruskalwallis检验。通过多元线性逐步回归与Logistic回归分析GDM患者胰岛β细胞功能与脂肪细胞因子的关系。以P＜0.05为差别有统计学意义。

　　2 结果

　　2.1 基本临床资料

　　入选受试者均无吸烟、饮酒和DM家族史。3组受试者的年龄、血压、血脂和HR比较差别无统计学意义。妊娠组和GDM组的BMI差别无统计学意义（P＞0.05），但高于对照组（P＜0.05）。妊娠组和GDM组的孕期差别无统计学意义（P＞0.05，表1）。表1 各组受试者基本临床资料（略）

　　2.2 脂肪细胞因子的变化

　　与对照组及妊娠组比较，GDM组患者的脂联素和内脂素水平下降，瘦素和抵抗素水平升高（P＜0.05）；与对照组比较，妊娠组受试者脂联素和内脂素水平稍有下降，瘦素和抵抗素水平略有升高，但两组间差别无统计学意义（P＞0.05，表2）。表2 各组受试者相关脂肪细胞因子的变化（略）

　　2.3 胰岛β细胞功能的变化

　　妊娠组与对照组间胰岛β细胞功能的各指标比较，差别无统计学意义（P＞0.05）。与对照组及妊娠组比较，GDM组患者的FBG、FINS和HOMAIR升高，HOMAβ和ISI下降（P＜0.05，表3）。表3 各组受试者胰岛β细胞功能的变化（略）Tab 3 The change of insulin， β cell funtions of each group subjects（略）

　　2.4 相关分析

　　2.4.1 Pearson相关分析

　　胰岛β细胞功能与本研究所观察的脂肪细胞因子存在明显的相关性（表4）。表4 胰岛β细胞功能与相关脂肪细胞因子的相关性分析（略）

　　2.4.2 Logisitic回归分析

　　以胰岛β细胞功能是否受损为因变量，年龄、孕期、BMI、SBP、DBP、HR、FBG、FINS、TC、HDLC、LDLC、TG、脂联素、内脂素、瘦素和抵抗素为协变量建立模型，进行Logistic回归分析。回归分析结果显示，影响胰岛β细胞功能的因素有年龄、孕期、BMI、FBG、FINS、脂联素、内脂素、瘦素和抵抗素（P＜0.05或0.01，表5）。表5 胰岛β细胞功能受损影响因素的Logisitic回归分析（略）

　　3 讨论
　　
　　近年来的研究发现，脂肪组织可以分泌多种生物活性物质，参与调节自身和其他组织的功能，其中调节胰岛素敏感性的作用较为突出［4］。妊娠时脂肪组织会增加，引起胰岛素抵抗的脂源性细胞因子分泌增加。胎盘分泌脂源性细胞因子进入母血增多。同时，升高的雌激素、皮质激素和胰岛素会诱导脂源性细胞因子升高［4］。
　　
　　妊娠期脂联素水平的降低与胰岛素抵抗存在着某种联系，可能与GDM的发生有关。GDM患者于妊娠早期血脂联素水平即明显下降，血脂联素浓度每下降1.0 mg/L，发生GDM的风险即增加20%。Retnakaran等认为，脂联素可能在胰岛素抵抗和β细胞功能失调之间起着很重要的中介作用［5］。还有研究发现，妊娠妇女血浆脂联素水平与孕期、50 g糖筛查试验及75 g葡萄糖耐量试验各点血糖值呈显著负相关，认为脂联素是GDM发病的独立预测因子，在GDM筛查实验中，可以用来排除GDM低危人群［6］。内脂素具有多种功能，具有很好的类似胰岛素的活性，可降低血浆葡萄糖水平，促进脂肪细胞和骨骼肌细胞摄取葡萄糖，抑制肝细胞释放葡萄糖，从而降低血液中葡萄糖水平［7］。“脂肪胰岛素内分泌轴”的概念已被众多的研究所证实［8］。在GDM病理状态下，正常的“脂肪胰岛素”轴反馈机制受到破坏，瘦素敏感性下降，不能有效地抑制胰岛β细胞分泌胰岛素，从而导致高胰岛素血症及胰岛素抵抗，高胰岛素血症可进一步刺激瘦素分泌增加，致高瘦素血症［9］。Palik等以及Cortelazzi等近期的研究结果发现，中晚期孕妇体内存在更强的胰岛素抵抗，同时伴有血清中抵抗素水平明显升高［1011］。GDM患者血浆抵抗素水平与空腹血胰岛素水平呈正相关，可能是由于在病理情况下，受体和（或）受体后信号转导障碍，高水平的抵抗素和胰岛素难以发挥正常的生理功能，升高的抵抗素却不能抑制胰岛素的分泌，从而使胰岛素进一步升高，产生更强的胰岛素抵抗［11］。

　　在本次研究中，与对照组及妊娠组比较，GDM组患者的FBG、FINS、HOMAIR、瘦素和抵抗素水平升高，脂联素、内脂素、HOMAβ和ISI水平下降（P＜0.05）。多元回归分析结果显示，影响胰岛β细胞功能的因素有年龄、孕期、BMI、FBG、FINS、脂联素、内脂素、瘦素和抵抗素（P＜0.05或0.01）。笔者的研究结果提示：（1）GDM患者存在糖代谢紊乱，表现为FBG和FINS水平升高；（2）GDM患者胰岛β细胞功能受损，表现为胰岛素抵抗（IR）即HOMAIR升高，而胰岛素的功能和敏感性降低，即HOMAβ和ISI水平下降；（3）GDM患者同时存在脂肪细胞因子分泌失衡，表现为损伤性脂肪细胞因子水平升高，即瘦素和抵抗素水平上升，而保护性脂肪细胞因子水平下降，即脂联素和内脂素水平下降。多元回归分析结果提示， GDM患者胰岛β细胞功能的受损可能与机体脂肪细胞因子分泌失衡有关。
　　
　　GDM孕妇存在糖脂代谢紊乱、胰岛素抵抗以及细胞因子分泌异常等情况。提示GDM孕妇应控制合理的体质量，减轻脂源性细胞因子代谢紊乱，改善胰岛素抵抗，平衡糖脂代谢。脂肪细胞因子很多，细胞因子间彼此相互作用也非常复杂［12］。因此，有关脂肪细胞因子在GDM患者胰岛素抵抗与糖脂代谢紊乱中的地位和具体作用过程有待进一步研究阐明。

参考文献

　　［1］Miyakoshi K，Tanaka M，Saisho Y， et al. Pancreatic betacell function and fetal growth in gestational impaired glucose tolerance［J］. Acta Obstet Gynecol Scand， 2010，89(6):769775.

　　［2］徐琳，邵东红，叶元华，等. 妊娠期糖尿病孕妇胰岛β细胞功能及胰岛素抵抗受血糖影响的变化［J］. 中国实用妇科与产科杂志， 2005，21(8):481483.

　　［3］贾忠兰，卢新，王雅杰，等. 瘦素、脂联素、抵抗素、内肥素与妊娠糖尿病胰岛素抵抗的相关性研究［J］. 中国免疫学杂志， 2008，24(12):11331135.

　　［4］Kapustin J F. Postpartum management for gestational diabetes mellitus: policy and practice implications ［J］. J Am Acad Nurse Pract， 2008，20(11):547554.

　　［5］Retnakaran R，Hanley A J，Raif N， et al. Adiponectin and beta cell dysfunction in gestational diabetes: pathophysiological implications［J］. Diabetologia， 2005，48(5):9931001.

　　［6］Weerakiet S，Lertnarkorn K，Panburana P， et al. Can adiponectin predict gestational diabetes［J］. Gynecol Endocrino， 2006，22(7):362368.

　　［7］彭海鹰，胡春玲. 妊娠糖尿病孕妇脂源性细胞因子与胰岛素抵抗分析［J］. 广东医学， 2008，29(8):13871388.

　　［8］Muhlhausler B S，Duffield J A，McMillen I C. Increased maternal nutrition stimulates peroxisome proliferator activated receptorgamma， adiponectin， and leptin messenger ribonucleic acid expression in adipose tissue before birth［J］. Endocrinology， 2007，148(2):878885.

　　［9］叶晓娟，韦业平. 脂肪细胞因子与妊娠期糖尿病的研究进展［J］.医学综述， 2009，15(3):449451.

　　［10］Palik E，Baranyi E，Mclczer Z， et al. Elevated serum acylated(biologically active)ghrelin and resist in levels associate with pregnancy induced weight gain and insulin resistance［J］. Diabetes Res Clin Pract， 2007，76(3):351357.

　　［11］Cortelazzi D，Corbetta S，Ronzoni S， et al. Maternal and fetal resist in and adiponectin concentrations in normal and complicated pregnancies［J］. Clin Endocrinol(Oxf)， 2007，66(3):447453.

　　［12］于健，周素娴，周燕， 等. 妊娠糖尿病患者IR与脂肪细胞因子的关系［J］. 山东医药， 2007，47(10):78.