老年心力衰竭中NTproBNP的意义及不同剂量血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的干预作用

【摘要】 　　目的 研究老年慢性心力衰竭（CHF）患者血浆N端B型利钠肽原（NTproBNP）浓度与心力衰竭严重程度、血浆内皮素（ET1）浓度的相关关系，探讨不同剂量血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）对CHF患者NTproBNP和ET1的影响。方法 将70例临床症状稳定的老年CHF患者在接受常规治疗基础上随机分为小剂量组（缬沙坦40～80 mg/d）和较大剂量组（120～160 mg/d），治疗12周，治疗前后测定两组患者各项指标［血浆ET1、NTproBNP浓度、左室舒张末内径（LVEDd）、左室射血分数（LVEF）、心率、血压］，观察治疗前后各项指标的变化及组间差异。同时选择30例年龄相仿的健康对照者，分别测定基础血浆ET1、NTproBNP浓度。结果 老年CHF患者血浆NTproBNP浓度随着纽约心脏病协会心功能分级（NYHA）增加而升高，与LVEF呈显著负相关（r=-0.328，P=0.013）；NTproBNP与LVEDd和血浆ET1呈显著正相关（r=0.431，P=0.016；r=0.412，P=0.005）；较大剂量组比小剂量组能更明显降低血浆NTproBNP、ET1浓度；较大剂量组患者采用小剂量逐渐递增剂量的方式给药，安全且耐受性良好。结论 CHF时血浆NTproBNP浓度与心衰严重程度密切相关，而且NTproBNP与血浆ET1浓度呈正相关。血浆NTproBNP浓度是心力衰竭诊断、治疗和预后评估的很好的指标。在老年CHF患者中采用小剂量逐渐递增剂量的方式给予缬沙坦是安全可行的，耐受性良好。

【关键词】 心力衰竭； 受体，血管紧张素，2型； 缬氨酸； 四唑类；利钠肽，脑
　　
　　ABSTRACT: Objective To study in patients with chronic heart failure (CHF) the relationship between plasma NTproBNP level and severity of heart failure and plasma endothelin1 (ET1) level， and to investigate the effect of angiotensinⅡreceptor blockade (ARB) on plasma NTproBNP and ET1 at varied dosage. Methods Seventy patients with stable CHF who were receiving conventional therapy for heart failure were randomly assigned to the lowdose group (valsartan 40～80 mg/d) and the highdose group (valsartan started at a low dose and gradually increased up to 120～160 mg/d). All indices (including plasma ET1 and NTproBNP levels，LVEF，LVEDd，BP，HR) were measured before and after a 12 w treatment and were compared between the two groups. Thirty healthy subjects were selected as the control group and measured for plasma levels of ET1 and NTproBNP. Results The plasma NTproBNP level was correlated closely with NYHA classes of heart failure，LVEF (r=-0.328，P=0.013)，plasma ET1 level (r=0.412，P=0.005) and LVEDd (r=0.431，P=0.016) in patients with CHF. Both plasma NTproBNP and ET1levels in the highdose group (valsartan at 120～160 mg/d) were significantly decreased compared with those in the lowdose group. Patients in the highdose group responded safely to and tolerated the gradual increase of valsartan dosage well. Conclusion Plasma NTproBNP level in patients with CHF is correlated closely with the severity of CHF. Plasma ET1 and plasma NTproBNP levels are reliable indices for the diagnosis， treatment， and prognosis of heart failure. Patients with chronic heart failure respond safely to and tolerate the gradual increase of the valsartan dose well.
　　
　　KEY WORDS: heart failure； receptor， angiotensin， type 2； valine； tetrazoles；natriuretic peptide， brain
　　
　　目前认为神经激素的过度激活是心力衰竭进行性发展的主要原因。B型利钠肽（BNP）主要由心室的心肌细胞分泌，当心室充盈压升高和心肌纤维受牵张时，可快速反应，由132个氨基酸组成的BNP前体原（PreProBNP）经过两次裂变而来，第一次分裂为含108个氨基酸的BNP前体（proBNP），再进一步裂解为有76个氨基酸组成的无活性的NTproBNP和32个氨基酸组成的有活性的BNP，因此，NTproBNP与BNP来源相同，且为等物质的量1∶1分泌。很多研究表明，二者与心功能有良好的相关性，对慢性心力衰竭（CHF）的预后具有预测作用，但由于NTproBNP具有半衰期长、个体变异小、浓度较高、体外稳定性高等优点，所以有利于测定，因而临床实用价值更大，是较理想的检测指标［1］。
　　
　　近年来随着一些大型临床实验证实，ARB也被推荐为治疗心力衰竭的一线有效药物，然而当前的治疗中存在剂量明显低于国外一些大型临床试验所推荐的有效剂量的情况。因此本试验通过研究老年CHF患者中血浆NTproBNP浓度与心衰严重程度、血浆ET1浓度的相关关系，对比不同剂量缬沙坦治疗对CHF患者血浆NTproBNP、ET1浓度、心脏左室射血分数（LVEF）的影响，以探讨ARB在老年CHF患者中递增剂量的可行性。

　　1 对象与方法

　　1.1 对象

　　选择根据病史、查体、心电图、X线胸片、彩色多普勒超声心动图及实验室检查确诊的老年CHF患者70例，男性36例，女性34例，年龄（67±9）岁（60～83岁），均来自2008年6月～2009年12月干部门诊及住院患者，其中冠心病35例，高血压心脏病29例，冠心病合并高血压20例，其他6例（扩张型心脏病、风温性心脏病、老年退行性瓣膜病等），并按照NYHA心功能分级，Ⅱ级29例，Ⅲ级25例，Ⅳ级16例。以上心衰患者均无合并下列情况：(1)不易控制的快速心律失常（＞130 min-1）；(2)低血压（卧位收缩压＜100 mmHg，1 mmHg=133.3 Pa）；(3)严重肝肾功能不全；(4)各种类型的感染；(5)<30 d有急性心肌梗死或不稳定性心绞痛者；(6)恶性肿瘤；(7)下列创伤性治疗措施：近4月内已行或拟行CABG或PCI、已行或拟行心脏移植。另收集年龄相仿的健康对照者30例，男性16例，女性14例，年龄（68±6）岁（61～82岁），均经详细体检及有关检查排除心、肺、肝、肾等系统疾患。

　　1.2 方法

　　1.2.1 分组及干预方法

　　对照组30例均测定基础血浆ET1、NTproBNP浓度。70例患者按编号，根据随机表随机分成两个治疗组，即小剂量缬沙坦组（40～80 mg/d）与较大剂量缬沙坦组（120～160 mg/d）。两组年龄分别为（66±8）岁、（67±6）岁，年龄、性别构成均无显著差异。两组均给予相同的基础治疗包括地高辛、利尿药与扩张血管药物等，均以缬沙坦（商品名为代文，北京诺华制药有限公司）40 mg/d起始，以后每1～2周加量1次，每天1次，每次20 mg，小剂量缬沙坦组加至每日40～80 mg，较大剂量缬沙坦组加至每日120～160 mg，两组治疗前均进行血浆NTproBNP、ET1浓度、LVEF、LVEDd、肌酐、BP等检查，经治疗12周后再次检查上述指标。

　　1.2.2 标本采集

　　禁食12 h，清晨采取空腹肘静脉血6 mL，分为两管，各3 mL，一管（无抗凝剂）用于测定NTproBNP；一管加入ET管中（含7.5% EDTA二钠30 μL和抑肽酶40 μL），4 ℃ 3 000 r/min离心20 min，分离血浆后置于-20 ℃冰箱中，用于测定ET1。

　　1.2.3 测定方法

　　NTproBNP、ET1分别采用电化学发光免疫和放射免疫法测定，前者仪器及试剂盒采用Elecsys 2010分析仪及配套试剂，后者试剂盒由北京普尔伟业生物科技有限公司提供。超声心动图使用GE Ultrasound Vivid 7超声心动仪，按美国超声心动图学会推荐方法，取心尖4腔心切面，用改良的Simpson平面法计算静息时LVEF，并检测左室舒张末内径（LVEDd）。

　　1.2.4 统计学处理

　　采用SPSS 14.0软件统计，连续变量采用x±s表示，血浆NTproBNP、ET1浓度根据SPSS拟合曲线方程求得，自身治疗前后对照及组间比较采用t检验，NTproBNP与ET1、LVEF、LVEDd的相关分析用Pearson相关检验，P<0.05表示差别有统计学意义。

　　2 结果

　　2.1 各级NYHA组患者和对照组血浆ET1、NTproBNP水平比较

　　CHF患者血浆ET1、NTproBNP水平均明显较对照组高，且随着心功能不全程度的加重，ET1、NTproBNP呈逐渐升高趋势，即血浆ET1、NTproBNP水平在轻度CHF（NYHA Ⅱ级）、中度CHF（NYHA Ⅲ级）、重度CHF（NYHA Ⅳ级）组间两两比较差别均有统计学意义(P＜0.01，表1)。表1 NYHA组患者和对照组ET1、NTproBNP含量比较（略）

　　2.2 血浆NTproBNP水平与LVEF、LVEDd、血浆ET1水平相关性分析

　　将血浆NTproBNP与代表心衰严重程度的LVEF、LVEDd及代表内皮功能受损程度的血浆ET1水平进行相关性分析，发现NTproBNP浓度随LVEF降低而逐渐升高，呈显著负相关（r=0.328，P=0.013）；NTproBNP与LVEDd、血浆ET1水平均呈显著正相关（r1=0.431，P1=0.016；r2=0.412，P2=0.005）。

　　2.3 不同剂量缬沙坦治疗前后血浆ET1及NTproBNP水平

　　小剂量组与较大剂量组的血浆ET1浓度治疗后较治疗前均有明显下降（P1=0.005，P2=0.001），且较大剂量组ET1下降百分率更多，分别为（44.45±23.35）%和（30.94±13.80）%；两组治疗后ET1水平差别有统计学意义（P=0.021）。治疗12周后，血浆NTproBNP较大剂量组较治疗前明显下降（P=0.003），而小剂量组尽管治疗后有所下降，但未达到统计学意义（P=0.069）；两组间比较，差别有统计学意义（P=0.005，表2）。表2 不同剂量缬沙坦治疗前后血浆ET1及NTproBNP水平（略）

　　2.4 缬沙坦使用的安全性及耐受情况

　　使用缬沙坦治疗后，小剂量组及较大剂量组患者的血压、肌酐变化情况见表3；两组均没有出现严重副作用而退出试验，安全且耐受性好。表3 不同剂量缬沙坦治疗前后患者血压、肌酐的变化情况（略）Tab 3 The changes of BP and Cr in two groups before and after the treatment（略）

　　3 讨论

　　3.1 血浆神经激素与CHF关系

　　本试验结果表明，血浆NTproBNP、ET1随着CHF程度加重而呈逐渐升高趋势，尤其是重度CHF时升高更为显著，轻度、中度CHF与重度CHF比较有明显差别（P＜0.01），证明NTproBNP、ET1与心功能有良好的相关性，随着心衰程度（NYHA分级）的加重，其血浆含量增加，这已被越来越多的研究证实［23］。本试验发现NTproBNP与ET1呈正相关（r=0.412，P=0.005），有关研究也证实二者有明显相关性，是心衰发生、发展过程中重要的病理生理介质［3］。目前用来解释CHF的机制主要是“神经激素模型”，CHF时，由于中枢神经系统(SNS)、RAAS激活，去甲肾上腺素（NE）、肾上腺素、肾素、血管紧张素Ⅱ分泌增多并造成不良作用；同时，有效血容量减少，肾血流量减少、肾小球滤过率下降，其他相关脏器组织缺血缺氧，从而造成内皮功能受损，内皮素的组织表达增加，血浆水平增高，心肌内皮素受体密度上调；而血管内皮功能受损及内皮素的升高可以增加体循环及肺循环血管收缩，激活神经内分泌系统，并促进心肌肥厚纤维化，导致左室重构，而左心室分泌BNP的增加可以起到拮抗作用。可见，NTproBNP与ET1有很好的相关性。本研究还发现，血浆NTproBNP与LVEF存在负相关，与LVEDd呈显著正相关，这与很多研究结果相符［2，45］，表明NTproBNP的合成和释放与心室容积扩张和心室压力超负荷直接相关，随着左心室扩大程度的增加，NTproBNP水平随之增高，预示左室射血功能减退，故检测NTproBNP就能快速、简便地反映心室壁张力［2］。可见，NTproBNP浓度反映了神经内分泌激素的激活程度，因此可作为反映心脏功能和神经内分泌激活程度的生物学定量指标。

　　3.2 缬沙坦对血浆ET1、NTproBNP的影响

　　随着心衰治疗模式的改变及更多循证医学证据的支持，目前ARB可作为心力衰竭治疗的一线药物。国外一些学者认为，不同的剂量对心力衰竭的作用效果并不一致。本试验结果也表明，较大剂量的ARB药物（缬沙坦）可以产生更为理想的治疗效果。在不同剂量缬沙坦治疗12周后，患者血浆ET1、NTproBNP均有下降，表明其对CHF产生了有效的作用，这与有关研究结果一致［6］。但由于缬沙坦剂量不同（小剂量组40～80 mg/d，较大剂量组120～160 mg/d），ET1浓度差别明显，较大剂量组比小剂量组下降百分率更多（P=0.021）。研究结果还表明，较大剂量组的血浆NTproBNP浓度比小剂量组下降再明显，说明较大剂量的缬沙坦治疗，能更有效地改善心功能。
　　
　　缬沙坦能通过降低血浆ET1、NTproBNP改善心衰，其可能机制有：（1）缬沙坦阻断血管紧张素Ⅱ与血管紧张素Ⅱ受体（AT1）结合，使ET1分泌减少；（2）增加肾血流量，使ET1泌增加；（3）降低交感神经活性，对抗儿茶酚胺刺激ET1分泌作用，减少ET1释放［67］；（4）缬沙坦可使左心室舒张期延长，改善左心室充盈模式，降低心室压力；（5）抑制内皮素和精氨酸加压素的分泌，降低了周围血管阻力，减轻心脏压力负荷；（6）改善心室重构。因此导致了不同剂量的缬沙坦对ET1、NTproBNP浓度的影响存在差别。因此，为达到以降低CHF患者血浆NTproBNP浓度作为治疗替代终点的目标，较小剂量缬沙坦可能不足，需要加大剂量。

　　3.3 缬沙坦治疗的安全性及耐受性

　　与其他ARB一样，缬沙坦的不良反应包括低血压、肾功能损害、高钾血症、干咳和眩晕等，但很少见。一般认为，随着剂量的增加，不良反应的发生率和严重程度会增加，这是临床医生选择低剂量的主要原因。本研究中，两治疗组均未出现不能耐受的咳嗽反应；血压虽有明显下降，但仍然保持在正常水平，均未出现低血压；两组的血肌酐虽然有不同程度的上升，但与治疗前比较，差别均无统计学意义。虽然较大剂量组不良反应的发生率较小剂量组高，但两组间差别并无统计学意义，也未发生难以控制的不良反应，患者可以较好地耐受较高剂量。究其原因，缬沙坦是高度选择性AT1拮抗剂，对ACE没有抑制作用，不引起缓激肽或物质的堆积，所以很少引起干咳等副反应，只要起始剂量及递增剂量调节恰当，可安全使用。
　　
　　综上所述，笔者认为NTproBNP是一个能反映心脏功能和神经内分泌激活程度的敏感的生物学指标，在症状出现之前就会增高，与心功能有良好的相关性，这对于症状不典型的老年患者早期诊断、鉴别诊断、疗效观察及预后评估具有重要的意义，可作为老年CHF患者检查的常规指标。在ARB治疗CHF中，建议使用较大剂量，可产生更理想的效果，安全且耐受性好。

参考文献

　　［1］付新，黄振文，张菲斐， 等. N端前体脑钠肽与稳定型心绞痛合并糖尿病患者冠脉病变的关系［J］. 中华高血压杂志， 2009，17(1):6770.

　　［2］黄春，吴文伟，徐春平， 等. NTproBNP在老年人慢性心力衰竭评估中的临床意义［J］. 福建医科大学学报， 2009，43(5):389392.

　　［3］张春玲，康金锁，丛祥凤， 等. 冠心病患者血浆大内皮素水平与N末端脑钠肽及心功能关系的研究［J］. 中华检验医学杂志， 2007，30(5):520523.

　　［4］毛懿，杨跃进，张健， 等. 急性心肌梗死患者血B型利钠肽水平与心功能的相关性和诊断心力衰竭的价值［J］. 中华心血管病杂志， 2009，37(3):218222.

　　［5］赵雪燕，杨跃进，张健， 等. 心力衰竭患者N末端A、B及C型利钠肽原与超声心动图和心功能对比分析［J］. 中华心血管病杂志， 2009，37(6):486489.

　　［6］车庆，雷仁义，兰超. 氯沙坦治疗充血性心力衰竭的疗效及对内皮素和心钠素的影响［J］. 临床心血管病杂志， 2001，17(10):478479.

　　［7］Dorffel Y，Latsch C，Stuhlmuller B， et al. Preactivated peripheral blood monocytes in patients with essential hypertension［J］. Hypertension， 1999，34(1):113117.