肿瘤坏死因子α、白介素8在阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征及其合并冠心病发病中的作用

　　　　 作者：牛占丛 平 芬 段国辰 苏力 孙洁静 韩书芝 李萍 曹磊

【关键词】 阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征;冠心病;肿瘤坏死因子α;白介素8

　。 阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)是不稳定型心绞痛、心肌梗死等动脉粥样硬化性疾病独立危险因素。但其机制尚不清楚。本文观察OSAHS患者及其合并冠心病(CHD)患者血清肿瘤坏死因子(TNF)α、白介素(IL)8水平的变化，探讨细胞因子在OSAHS及其合并CHD发生发展中作用。

　　1 资料与方法

　　1.1 研究对象 2006年1月至2008年12月我科就诊患者，均主诉有白天嗜睡、睡眠打鼾，经多导睡眠监测确诊OSAHS诊断标准

参考文献

〔1〕。其中OSAHS 35例，年龄28～64〔平均(57±2.3)〕岁。体重指数(BMI)(26±3.2)kg/m2;OSAHS合并CHD组30例，年龄30～68〔平均(58±3.6)〕岁，BMI(27±2.9)kg/m2，冠心病的诊断依据文献〔2〕。对照组32例，年龄27～60(平均55±3.5)岁，BMI(25±3.4)kg/m2。除外代谢综合征，神经肌肉疾病，肾脏疾病及近期急慢性感染性疾病。

　　1.2 睡眠呼吸监测 采用美国伟康公司多导睡眠图(PSG)监测患者至少7 h睡眠时的呼吸暂停低通气指数(AHI)，指端血氧饱和度(SaO2)&<90%睡眠时间占总睡眠时间比例(SIT90)，最低血氧饱和度(LSaO2)及平均血氧饱和度(MSaO2)，PSG同步记录脑电图、心电图及呼吸活动。监测当天禁酒、咖啡、禁服镇静剂及催眠药。

　　1.3 血清TNFα、IL8水平测定 所有研究对象在睡眠呼吸监测结束，晨醒5 min内空腹抽取静脉血3 ml，3 000 r/min离心10 min，取血清于-70℃冰箱保存备用。采用双抗体夹心酶联免疫吸附法测定。试剂盒购自上海森雄科技实业有限公司，严格按说明书操作。

　　1.4 统计学方法 使用SPSS11.5统计软件，计量资料用x±s表示，组间比较采用成组设计的t检验，以直线相关分析进行指标间的相关性检验。

　　2 结 果

　　2.1 各组血清TNFα、IL8水平比较 见表1。OSAHS组、OSAHS合并CHD组TNFα、IL8水平较对照组明显增高，且OSAHS合并CHD组较OSAHS组明显增高(均P&<0.05)。表1 各组血清TNFα、IL8比较

　　2.2 OSAHS及其合并CHD患者血清TNFα、IL8水平与睡眠监测指标的相关性分析 OSAHS组患者血清TNFα与AHI、SIT90呈正相关(r=0.525、0.527，均P&<0.05)，与LSaO2及MSaO2呈负相关(r=-0.409、-0.534，均P&<0.05);IL8与AHI、SIT90呈正相关(r=0.512、0.546，均P&<0.05)，与LSaO2及MSaO2呈负相关(r=-0.428、-0.503，均P&<0.05)，OSAHS合并CHD组患者血清TNFα、IL8与睡眠呼吸监测指标的相关性与单纯OSAHS的变化趋势相同，TNFα与AHI、SIT90呈正相关(r=0.522、0.536，均P&<0.05)，与LSaO2及MSaO2呈负相关(r=-0.415、-0.518，均P&<0.05)，IL8与AHI、SIT90呈正相关(r=0.503、0.530，均P&<0.05)，与LSaO2及MSaO2呈负相关(r=-0.431、-0.527，均P&<0.05)。

　　3 讨 论

　　动脉粥样硬化是一种慢性炎症过程，炎症因子TNFα、IL8在CHD的发病中起重要作用。TNFα是一多向性前炎症因子，可由单核细胞、巨噬细胞等多种免疫细胞产生，参与某些疾病的形成过程。IL8是由中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞产生的一种强大的趋化因子，使局部炎症细胞聚集，加重炎症反应。OSAHS患者最主要的病理变化是间歇性低氧，OSAHS患者反复的睡眠呼吸暂停导致低氧与再氧合的反复交替，类似于缺血再灌注损伤，引起氧化应激反应及活性氧簇(ROS)的增加，触发大量促炎基因的表达〔3〕。另外低氧还可以导致其他转录因子如核因子kappaB(NFκB)的激活。NFκB控制编码炎症的细胞因子基因的表达，包括TNFα，IL6，IL8，黏附分子如ICAM1等，这些因子的升高可导致内皮功能受损，血管内皮功能异常表现为内皮依赖的血管舒张功能减退和(或)收缩功能增强，出现血压的升高及动脉硬化的形成。Ryan等〔4〕研究发现OSAHS严重程度与TNFα与白介素8的升高程度密切相关，另有研究发现在OSAHS患者IL8的水平增加〔5〕，OSAHS患者氧减指数(ODI)是TNFα的重要的预测因子〔6〕。本研究结果与文献报道结果一致，提示炎症因子参与了OSAHS的发生发展。OSAHS也是一个炎症过程，本研究结果说明OSAHS患者可能通过炎症反应的加强而促进了合并CHD的发生发展。目前OSAHS患者的最佳治疗手段是经鼻持续气道正压通气(CPAP)治疗。研究发现，OSAHS患者尚未出现明确的心血管疾病如高血压、脑卒中、心肌梗死等时已有内皮功能不全及炎症反应，有效的CPAP治疗可逆转内皮功能不全及炎症反应〔7〕，进一步证实炎症反应在OSAHS及其合并CHD发病中的作用。Vgontzas等发现在过度嗜睡患者TNFα增高，而应用TNF受体抗体治疗后TNFα下降〔8〕，减轻炎症的干预治疗能否为OSAHS的防治提供一个新的思路尚待进一步研究。

参考文献

　1 中华医学会呼吸病分会睡眠呼吸病学组.阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊治指南(草案)〔J〕.中华结核和呼吸杂志，2002;25(4)：1958.

　　2 叶任高，陆再英.内科学〔M〕.第5版.北京：人民卫生出版社，2000：3102.

　　3 Dyugovskaya L，Lavie P，Lavie L，et al.Increased adhesion molecules expression and production of reactive oxygen species in leukocytes of sleep apnea patients〔J〕.Am J Respir Crit Care Med，2001;165(7)：9349.

　　4 Ryan S，Taylor CT，McNicholas WT.Predictors of elevated nuclear factorkappaBdependent genes in obstructive sleep apnea syndrome〔J〕.Am J Respir Crit Care Med，2006;174：82430.

　　5 Ohga E，Tomita T，Wada H，et al.Effects of obstructive sleep apnea on circulating ICAM1，IL8，and MCP1〔J〕.J Appl Physiol，2003;94：17984.

　　6 Ryan S，Mc Nicholas WT.Intermittent hypoxia and activation of inflammatory molecular pathways in OSAS〔J〕.Arch Physiol Biochem，2008;114(4)：2616.

　　7 Jelic S，Padeletti M，Kawut SM，et aI.Inflammation，oxidative stress，and repair capacity of the vascular endothelium in obstructive sleep apnea〔J〕. Circulation，2008;117(17)：22708.

　　8 Vgontzas AN，Zoumakis E，Lin HM，et al.Marked decrease in sleepiness in patients with sleep apnea by etanercept，a tumor necrosis factoralpha antagonist〔J〕.J Clin Endocrinol Metab，2004;89(9)：440913.