运动致骨骼肌纤维类型转换的机制

【关键词】 运动;骨骼肌;钙调神经磷酸酶;AMPK

　骨骼肌既是执行运动及调节机体葡萄糖、脂质、蛋白质代谢重要器官，也是一高度可塑性器官。骨骼肌的表型(纤维的大小和类型)主要受制于胚胎发育中的成肌细胞谱系限制，胚胎早期形成的初级肌管可以分化成不同类型的肌纤维。出生后成肌细胞虽然已经定向，但依然具有可塑性。生后发育期，肌纤维分化主要受制于甲状腺激素和运动神经元活性，而在成年后肌纤维成分也可因年龄以及来自运动神经的活动类型、机械负荷和能量供应等变化而改变〔1～3〕，如老年可导致快肌纤维的减少，而交叉神经支配、电刺激、运动(机械刺激)和失重等因素皆可引起骨骼肌纤维类型转换。了解不同运动方式致骨骼肌表型影响及其机制不仅有助于制定运动训练计划和康复锻炼计划，而且还能为各种原因所致肌萎缩及胰岛素抵抗等病症的治疗探索新药靶位点。随着分子生物学层次上研究的不断深入，人们已经对运动引发的骨骼肌类型转换的分子信号机制有了初步了解，本文对此进行综述。

　　1 骨骼肌纤维的分型

　　历史上，不同时期人们对骨骼肌纤维的类型有不同程度的认识〔3〕，直到上世纪70 年代人们通过ATP酶组织化学和电镜技术，将肌纤维分为Ⅰ型(慢收缩氧化型)、Ⅱa型(快收缩氧化酵解型)和Ⅱb型(快收缩酵解型)三种类型。随后，运用肌球蛋白重链(myosin heavy chain，MHC)单克隆抗体进行免疫组化实验、原位杂交实验、单个肌纤维MHC SDSPAGE电泳和基因克隆等技术，成年啮齿动物一般骨骼肌纤维可分为纯Ⅰ、Ⅱa、Ⅱx(或Ⅱd)、Ⅱb纤维和MHC异构体共存的混合纤维(其共存形式多为Ⅱa/Ⅱx、Ⅱx/Ⅱb、Ⅰ/Ⅱa)，且正是共存型纤维存在有利于功能需求时MHC转换〔1～3〕。目前，人们发现肌纤维存在10 种以上MHC蛋白异构体，不过在人类肌纤维则缺乏MHCⅡb蛋白，其MHCⅡx阳性纤维相当于ATP酶染色的Ⅱb纤维〔2〕。MHC异构体组成已成为区分肌纤维类型和研究肌适应性的分子标志。

　　2 运动诱导的骨骼肌纤维转换

　　为了应答运动神经元活性等外界环境的改变，骨骼肌可通过转换肌纤维类型来适应。除了病理条件下，骨骼肌纤维通常转向它们“最近的毗邻类型”，遵循下列路径：II/ⅡaⅡaⅡa/ⅡxⅡxⅡx/ⅡbⅡb〔2〕。在成年骨骼肌中，通过交叉运动神经元支配和不同的电刺激均可引起神经活力的改变，进而诱导骨骼肌纤维类型的改变。与快运动神经元兴奋相似的高频电刺激可诱导骨骼肌纤维由慢肌向快肌转变，而与慢运动神经元类似的低频电刺激则可诱导骨骼肌纤维由快向慢转变。另外废用和失重则引发骨骼肌向快肌转换〔1，4〕，超地球引力干预后，比目鱼肌向慢肌纤维转换，而跖肌则向快肌纤维转换〔5〕。然而肌肉和肌纤维类型之间的本质区别会限制骨骼肌的转换的范围，快肌的转换区间常为ⅡbⅡxⅡa;慢肌的转换区间多为ⅠⅡaⅡx〔1〕。运动作为刺激骨骼肌表型重塑的重要因素，横向调查显示〔6〕马拉松运动员有较多的Ⅰ型肌纤维，而短跑运动员有较多的Ⅱ型肌纤维。因此，运动可诱导骨骼肌MHC异构体组成改变，且具有肌肉和运动方式特异性。

　　2.1 耐力运动对骨骼肌纤维类型的影响 不论动物还是人体，耐力运动可改善骨骼肌有氧代谢能力、增加线粒体含量，但并不一定伴肌纤维类型转变，不过目前已清楚一定强度和持续时间的耐力运动可引起骨骼肌纤维MHC异构体改变，通常呈现Ⅱb→Ⅱx→Ⅱa→Ⅰ的转变。例如6 w耐力训练诱导股外侧肌MCH I增加，而MHCⅡa 和MHCⅡx下降〔7〕。13 w马拉松运动则诱使腓肠肌MHCⅠ型纤维从48%增至56%，而混合纤维则从24%减至13%〔8〕。本课题组也发现6 w无坡度耐力运动使大鼠比目鱼肌肌纤维向慢肌转换，但是趾长伸肌没有改变〔9〕。另外Verdijk等〔10〕在对老年人耐力运动研究中发现经过12 w耐力运动训练后，受试者的Ⅱ型肌纤维和卫星细胞的含量明显提高，Ⅰ型没有显著性变化。原因可能是耐力运动可减少老年人Ⅱ型肌纤维的萎缩。

　　2.2 力量训练对骨骼肌纤维类型的影响 虽然力量训练与耐力训练诱导不同的骨骼肌质量和有氧代谢能力(线粒体及有氧代谢酶活性)适应，但大多纵向研究〔11〕显示力量训练会造成类似于耐力运动的MHC异构体沿Ⅱb →Ⅱd/x→Ⅱa的转变，特别是纯Ⅱd/x型和Ⅱd/x /Ⅱa 混合型肌纤维比例的显著下降，但通常不会影响线粒体、有氧代谢酶活性和I型肌纤维比例。12 w的大负荷力量训练可诱导股外侧肌MHC Ⅱx下降，而小负荷则无MHC改变〔12〕，但也有报道抗阻力训练〔4，13〕不引起骨骼肌纤维比例的改变或导致骨骼肌表型双向转换，即I →Ⅱa/Ⅱx←Ⅱb甚或向Ⅱx转变。究其原因可能与MHC分析技术、受试对象年龄、性别、采用的强度、持续时间及饮食差异有关〔4，12，13〕。

　　2.3 速度训练对骨骼肌纤维类型的影响 速度训练在神经肌肉的冲动模式上看上去与力量训练相似，并可致肌纤维肥大，尤其是Ⅱa纤维，但有氧代谢能力表型适应却与耐力运动相似〔14〕，不过肌纤维转型的方式上多表现出双向转变的趋势，即由MHCⅡx→MHCⅡa←MHCI〔15〕。Andersen的研究〔13〕显示6名短跑运动员在经历了3 个月的高强度速度训练后，速度能力明显提高，股四头肌MHC I比例显著下降(从52.0%到4l.2%)，而MHCⅡa 的比例显著升高(从34.7%到52.3%)，共同表达MHCⅡa 和MHCⅡx 的肌纤维比例也明显下降(从12.9%到5.1%)。

　　3 运动致骨骼肌类型转换的信号机制

　　目前研究表明有多个信号通路涉及运动致骨骼肌类型转换。一是在骨骼肌收缩过程中，细胞内Ca2+浓度上升，会激活下游Ca2+敏感信号分子通路，进而导致所谓的兴奋转录耦联〔16〕。二是在运动过程伴随骨骼肌收缩时能量代谢变化如ADP、AMP代谢产物增加，可激活能量感受信号分子。三是机械刺激以及其他代谢产物如游离脂肪酸(FFA)、活性氧自由基(ROS)等增多，也可激活相关信号。上述信号最后由一系列的转录因子调节相关基因表达〔17，18〕，最终致骨骼肌纤维的类型发生适应性变化。

　　3.1 Ca2+信号途径 Ca2+是运动时重要第二信使。目前认为钙调神经磷酸酶(Calcineurin，Cn)和钙调蛋白激酶(CaMK)是Ca2+下游参加运动致肌纤维转换的两条重要信号途径。

　　3.1.1 Cn信号途径 已清楚Cn作为Ca2+下游感受器，在细胞内持续低幅度升高的Ca2+(100～300 nmol/L)刺激下可通过依赖Ca2+/CaM(calmodulin)途径而激活。激活的Cn进一步通过NFAT(nuclear factor of activated T cells)/MEF2参与相应靶基因调节。骨骼肌中，Cn在快肌含量显著高于慢肌，但活性仅有慢肌的一半〔9〕。通过转基因技术上调或抑制Cn活性以及药物抑制Cn活性的动物在体实验已一致发现Cn促进从快肌纤维至慢肌纤维的转变，同时Cn活性对维持MHC I基因表达也是必要的〔17，19～21〕。体外培养的骨骼肌细胞在Ca2+刺激时，环孢素(Cn活性抑制剂)可阻止Ca2+诱导的MHC I上调，但不影响Ca2+诱导的MHCⅡx下调，而独立高表达有活性的Cn的小鼠骨骼肌培养细胞则上调MHC I、MHC Ⅱa、MHCⅡb，下调MHC Ⅱx〔22〕。进一步研究显示环孢素可阻止6 w耐力运动诱导的大鼠比目鱼肌向慢肌纤维转换〔9〕，Cn基因敲除小鼠下调运动诱导的肌纤维转换〔23〕，而且有研究表明6～12 w游泳或跑台训练过程中，肌纤维类型的转换与Cn活性变化在时空点时相一致〔24〕。这些证实Cn信号途径参与了耐力运动诱导的慢肌纤维转换，尤其是MHC Ⅱa→MHC I转换。

　　3.1.2 CaMK途径 CaMks属于Ca2+/CaM依赖的丝苏氨酸激酶家族，已发现有四个成员CaMkⅠ～Ⅳ，不同于Cn，它主要由瞬时的高浓度钙所激活，其中CaMKⅡ和CaMKⅣ被认为可能参与骨骼肌重塑〔21〕，它们通过磷酸化ClassⅡ组蛋白去乙酰化酶(HDACs)使其从胞核转位入胞浆，进而活化MEF2，与CnNFAT通路协同调节慢肌纤维基因转录。然而骨骼肌并不表达内源性CaMKⅣ，因此它不可能参与生理性骨骼肌表型的调控。CaMKⅡ含有一个自主磷酸化位点，在骨骼肌CaMKⅡ的α、β、γ、δ所有四种亚型皆有表达。目前认为CaMKⅡ可能参与了运动诱导的骨骼肌适应。体外实验显示CaMK下调培养的骨骼肌细胞MHC Ⅱx表达，抑制CaMKⅡ并不影响低频电激时MHC转变方向，但减慢其转变程度〔22〕，这说明CaMKⅡ也部分参与了快向慢肌纤维转换。耐力运动和肥大刺激时骨骼肌CaMKⅡ自主活性皆增加，且强度越大活性越高〔16，18〕，但它在不同运动方式时肌纤维转换中的作用仍需进一步探讨。

　　3.2 AMPK途径 AMPK是一个感受能量变化的重要信号分子。细胞内AMP/ATP比例上升时，AMP与AMPK结合而诱导其构型变化，进而有利于其上游激酶(AMPK激酶)使其磷酸化而激活。在体研究〔25〕显示用AICAR(AMPK激活剂)2 w后，大鼠趾长伸肌Ⅱb纤维减少而Ⅱx 纤维增加。进一步研究〔26〕显示正常人体骨骼肌中，磷酸化AMPK(αThr172)在Ⅱa型肌纤维中含量最高，10 d大强度训练后各种肌纤维的AMPK磷酸化均显著上升，但以Ⅱx型最多。Rckl等〔27〕研究表明6 w转轮训练诱导小鼠肱三头肌Ⅱb→Ⅱa/x纤维转换，而转基因抑制AMPKα2活性小鼠运动时Ⅱb→Ⅱa/x纤维转换明显降低，这说明AMPK参与了耐力运动诱导的Ⅱb→Ⅱa/x纤维转换。虽然力量训练和大强度间歇训练可致骨骼肌AMPK活性增加〔28，29〕，但是否AMPK参与力量训练与速度训练诱导的肌纤维转换仍不清楚。

　　3.3 其他信号途径

　　3.3.1 MAPK途径 MAPK家族，在骨骼肌至少有四个家族成员：ERK1/2、JNK、P38和ERK5，是与细胞生长、分化、肥大、凋亡等相关的信号转导途径中的关键物质，主要由应激、机械应力、细胞因子等刺激而激活，被认为参与了运动诱导的骨骼肌适应过程〔30〕。研究表明MAPK可能参与骨骼肌纤维转换。在骨骼肌，ERK含量慢肌高于快肌，P38则快肌高于慢肌;而磷酸化ERK主要分布在快肌纤维，而磷酸化P38与JNK则无纤维类型差异。体外研究显示P38上调肌管细胞Ⅱx启动子活性，而Higginson等〔31〕研究显示阻断ERK1/2，自发收缩原代骨骼肌细胞MHC I下调，MHC Ⅱx和Ⅱb上调;而Shi等研究则显示ERK上调MHC Ⅱx和Ⅱb〔32〕。大量研究表明高强度耐力运动和力量训练可激活ERK1/2、JNK、P38〔28，30～32〕，它们是否可能参与了运动诱导的肌纤维转换目前并不清楚。

　　3.3.2 PGC1α、PGC1β和PPARβ/δ途径 过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅助激活子1(PGC1)核转录因子辅助激活子家族包括PGC1α、PGC1β和PGC相关辅助激活子(PRC)，它们不仅是线粒体合成的主要调节因子，而且也参与肌收缩蛋白的调控。PGC1α主要在慢氧型肌纤维表达，尤其是Ⅱa纤维;而PGC1β是PGC1α的同源化合物，在骨骼肌中也有较高表达，尤其是快肌的Ⅱx纤维中含量高〔33，34〕。PGC1α转基因小鼠Ⅱx、Ⅱb快肌纤减少，Ⅰ、Ⅱa增加，尤其是Ⅱa，且线粒体合成增加，相反PGC1α基因敲除的小鼠中，发现有Ⅰ、Ⅱa减少，尤其是Ⅱa减少明显。耐力运动可通过AMPK、P38 MAPK、CaMK通路促进PGC1α增加〔17，35〕，耐力运动后人体骨骼肌I、Ⅱa、Ⅱx纤维PGC1表达皆增加，尤以Ⅱa纤维增加最多〔36〕，但PGC1 在耐力运动诱导的肌纤维转换中是否必须并不清楚。PGC1转基因小鼠原代骨骼肌细胞中，PGC1α和PGC1β有相似促使Ⅱx、Ⅱb纤维减少，但PGC1β增加Ⅱa 表达，不过过度表达PGC1β转基因小鼠，则减少Ⅱb纤维，却增加Ⅱx纤维〔34，37〕。尽管研究表明急性耐力运动不影响骨骼肌PGC1β，但有研究显示慢性耐力运动可减少PGC1βmRNA表达〔38〕，另外速度训练是否会影响PGC1β未有报道，它们是否参加耐力运动和速度训练时肌纤维转换也不清楚。

　　过氧化物酶体增殖物激活受体δ(Peroxisome proliferator activated receptorδ，PPARδ)是核转录因子，已发现有PPARα、β/δ、γ三个成员，它们是维甲酸X的同源物与DNA结合，三者均可被脂质激活，并能影响不同组织中的脂类代谢。PPARδ在骨骼肌的表达远远高于其他二个，且主要在氧化型肌纤维，被认为主要参与了脂肪摄取、转运和氧化代谢。研究显示PPARδ转基因小鼠有超长时间跑步能力，骨骼肌氧化酶、线粒体增加，I型纤维比例增加，其表型与转基因Cn、CaMKⅣ和PGC1α相似。以上影响的产生基于在PGC1α含量不变的情况下，PPARβ/δ的激活〔17〕。骨骼肌PPARβ/δ 基因敲除后，出现了由慢向快肌纤维的类型转换，即腓肠肌MHCⅠ的转录下调，MHCⅡ的转录上调。耐力运动显著上调骨骼肌PPARβ/δ〔39，40〕，因此很可能PPARβ/δ参与了耐力运动诱导的肌纤维转换。

　　4 展望

　　运动训练等外界刺激可以引起骨骼肌MHC异构体的转变已经是一个不争的事实。已有研究表明Cn、CaMK、AMPK、PGC1、PPARβ/δ上调慢肌蛋白表达，促进快肌向慢肌纤维转换，但调节快肌蛋白表达，促进慢肌向快肌纤维转换的信号研究尚少，虽然目前发现ERK、PGC1β可上调快肌蛋白表达，但未来有必要进一步研究慢肌向快肌转换的信号通路。此外运动时骨骼肌类型转换可能并不是单一信号通路可以完成，如耐力运动时，Cn可能主要调节Ⅱa到I型纤维转换，AMPKα2调节Ⅱb到Ⅱa/x纤维转换，CaMK、ERK、PGC1α、PPARβ/δ等也可能参与了运动时的肌纤维转换，但各信号通路之间是如何相互协调? 不同训练致肌纤维转换原因仍有待进一步研究。

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