代谢综合征的认知障碍及神经机制的研究进展

【关键词】 代谢综合征;认知功能

　认知功能是人类大脑高级皮层重要的功能之一，也是人类重要的有意识的精神活动之一。在当今这个信息时代，认知功能的轻微降低都会对个体的心理社会功能产生严重影响，因为即使是轻微的认知障碍也会妨碍其工作、学习效率，影响生活质量。甲状腺功能低下在没有出现明显的运动或感觉神经症状之前就已经引起了严重的认知问题。代谢综合征(MS)，以中心性肥胖、糖尿病或糖调节受损、高血压、血脂异常以及胰岛素抵抗(IR)为共同病理生理基础，其对大脑认知功能有广泛的不良影响，但在什么阶段、表现为什么认知异常特征，尚未有明确的研究结论，而且在临床治疗中对认知功能损伤的康复评估也未得到应有的重视。本文综述相关文献，以期从新的角度提供MS认知障碍的发生机制、临床诊断及治疗的新思路。

　　1 肥胖症与认知障碍

　　1.1 与肥胖症有关的认知障碍特征 肥胖症不仅增加了其他疾病的风险，而且对认知功能的减退也有一定影响。Whitmer等〔1〕进行的一项1 000人参加的27年追踪调查分析表明，即使在预防糖尿病和心脑血管疾病的同时，肥胖仍然增加了痴呆的风险，与体重正常者相比，肥胖者体重指数(BMI)&>30患痴呆的风险增加74%，BMI为25～30时患痴呆的风险增加35%。

　　1.2 与肥胖症有关的认知障碍的神经机制 向心性肥胖作为内脏脂肪过多的指征，与血管和代谢因素相联系，而后者归因于认知功能的下降和痴呆。同时脂肪对神经退化也具有直接影响〔1〕。用肥胖症啮齿动物模型的研究发现，肥胖动物的空间记忆能力和海马神经元的长时程增强效应受损〔2〕。肥胖还与痴呆和认知减退相关的亚炎症状态有关〔3～8〕。国外研究发现高数值腰臀比(WHR)可能与引发认知功能下降和痴呆的脑组织神经变性、血管或代谢过程有关〔9〕。与年龄匹配的非肥胖者相比，中老年肥胖者出现了明显的脑萎缩，这是引起认知功能障碍的重要原因，这一研究表明非老年肥胖者存在轻微的认知障碍，并且出现严重认知损伤的风险大大提高〔10〕。

　　2 糖尿病和认知障碍

　　2.1 糖尿病认知功能障碍的特征 认知功能障碍是糖尿病慢性并发症之一， 临床主要表现为轻、中度认知功能障碍，学习和记忆能力下降，与脑老化及阿尔茨海默病(AD)均有密切联系。流行病学筛查研究结果显示，采用简易筛查性神经心理测试(如MMSE) 进行评定因天花板效应难以发现Ⅱ型糖尿病(T2DM)患者认知损伤;而采用对于执行功能要求较高或对于年老化比较敏感指标的研究则发现T2DM致认知损伤。Biessels等〔11〕总结了近年来T2DM认知功能下降与年龄关系的研究，提出T2DM认知功能的损伤在60～80岁阶段关系密切，在这一年龄阶段是影响T2DM认知功能损伤的因素之一。Ⅱ型糖尿病人认知功能损伤主要表现为记忆力、注意力减退，推理判断及概括能力下降，运动作业和执行功能差，脑电P300潜伏期延长和波幅降低等〔12〕。

　　赵晋华等〔13〕选用韦氏成人记忆量表(WMS) 、连线测验A、威斯康星卡片分类试验(WCST)，测查T2DM患者的记忆及认知功能状况，结果表明，T2DM组记忆量表中反映长时记忆的累加项，反映短时记忆的视觉再认项、联想学习项和总记忆商均低于对照组，差异有显著性，T2DM 组完成连线测验所需时间较对照组明显延长，差异显著，T2DM组WCST 测验中分类次数、持续性错误数及持续性错误率的成绩明显低于对照组。

　　此外，糖尿病的常见并发症低血糖也与认知障碍密切相关。与没有低血糖症的患者相比，有过一次或多次低血糖发作的患者患痴呆症的风险呈现等级化的增加，有过1次低血糖症发作的患者，痴呆症风险会增加26%;2次发作者，风险增加达80%;3次或更多者，其痴呆症的风险会增加近2倍〔14〕。

　　2.2 糖尿病认知功能障碍的神经机制 目前研究结果显示，糖尿病可以引起脑组织广泛的神经结构、神经递质、神经电生理、血液循环等方面改变〔15〕，引发糖尿病认知功能障碍发病的核心为脑神经元受损、缺失和功能下调。糖尿病脑病发病机制可能有多方面的因素。①胰岛素：大致有两种观点，一种认为胰岛素仍主要影响脑内葡萄糖代谢，一种则认为胰岛素不仅是影响能量合成的重要激素，同时对脑内神经元有支持和保护作用。已有研究显示胰岛素可改善记忆等认知功能。②高血糖：高血糖可引起血管内皮功能紊乱，从而引起脑梗死和脑出血等并发症。高血糖时葡萄糖可与蛋白质上的游离氨基形成糖基化终末产物(AGEs)，AGEs作为一种生物效应分子不仅介导糖尿病并发症的产生，还扩大了老化的相关性改变。高血糖可引起中枢神经细胞的线粒体功能障碍和醛糖还原酶活性显著增高，使山梨醇增加，从而引起神经细胞损伤和凋亡〔16〕。另外，老年人2型糖尿病高血糖时往往存在胰岛素抵抗，脑内胰岛素介导的葡萄糖利用障碍，脑能量代谢异常，导致认知功能受损。总之，慢性高血糖是损害认知功能的独立危险因素〔17〕。③血脑屏障：糖尿病时血脑屏障的完整性可被破坏，影响脑组织必需营养物质的转运，引起缺氧缺血性脑损伤，从而损害认知功能。神经生长因子是中枢部分神经元生长、发育、存活、维持功能必需的营养因子，糖尿病者神经生长因子水平明显降低，以致影响神经元功能。④其他：糖尿病酮症酸中毒和非酮症性高渗状态下。血浆高渗透压，酸中毒，酮症，缺氧，电解质紊乱等多种因素均可直接影响神经传导速度及神经递质受体的功能导致认知功能障碍。近年有报道认为注意、记忆认知功能障碍与糖尿病时海马结构功能改变及下丘脑垂体肾上腺调节失衡有关〔18〕。另外，海马、前额叶、颞叶、大脑皮质的神经元对缺血十分敏感，而这些区域是与学习记忆能力密切相关的脑区。由STZ诱导引起糖尿病大鼠出现认知功能障碍后，其在海马血流量比正常对照组减少30%;下丘脑减少37%〔16〕。由糖尿病导致的血管病变进而造成脑缺血也是糖尿病本身会引发的结局。而且脑缺血对老年痴呆的发展有重要作用。因此脑缺血导致神经元细胞凋亡也是致糖尿病脑病发展的一个重要因素。

　　3 高血压与认知障碍

　　3.1 与高血压有关的认知障碍的特征 大脑功能非常活跃，但自身又无能量储备，对氧和葡萄糖的缺乏非常敏感，而后者又与脑血流量关系密切。许多研究发现无脑血管并发症的高血压患者的脑血流量已经有不同程度的改变，脑血管、脑组织均有不同程度的损伤，从而可能会引起高级神经功能活动的障碍。动物实验证明，自发性高血压大鼠学习及记忆功能受损，尤其是长时间的记忆存在障碍。许多研究表明高血压会导致认知功能的减退，这种减退主要表现在与记忆、学习、速度等有关的流体智力方面，而对晶体智力的影响则不显著〔19〕。

　　认知功能减退与血压值呈正相关，在Spence〔20〕的研究中，收缩压每增加10 mmHg，认知功能减退的危险性将较对照组增加7%。收缩压&>160 mmHg，认知减退明显增高。舒张压增高患者海马萎缩较收缩压增高患者明显，表明高血压对小血管支配的海马和丘脑腔隙性梗死的影响是导致痴呆的重要因素。

　　3.2 高血压引起认知功能障碍的神经机制 高血压状态对脑组织的损害是一个缓慢而持续进展的过程。高血压患者在发生脑卒中之前，脑组织已存在不同程度的亚临床形态学改变。伴随着动脉僵硬、内皮功能紊乱、氧化性应激、动脉粥样硬化等。最终可能导致包括脑出血、脑梗死及高血压脑病等脑组织损伤的发生。临床表现为感觉、运动或智能障碍，造成短暂性或永久性神经功能缺损〔21〕。高血压导致认知功能障碍的神经机制可能与血流量及能量代谢的改变有关。BeasonHeld等〔22〕借助PET研究老年高血压病人7年内脑血流(CBF)变化，结果显示与正常对照组相比，高血压患者有区域性CBF减退。CBF减退除在额叶前皮质和扣带前回皮质明显外，皮质运动区和海马也有减退，因此注意力、执行功能及心理运动、信息处理速度会显著地受影响。此外，脑微循环障碍、内皮功能障碍、海马和皮层神经元凋亡、代谢产物过度释放及血脑屏障功能障碍造成血管通透性增加，尤其是淀粉样多肽形成。最后在高血压患者，若出现低血压低灌注低氧的情况(与降压药有或无关)可能会加速脑内病损〔23〕。有文献报道证实〔24〕，高血压可导致脑白质的脱髓鞘改变从而临床表现为认知功能的减退，在MRI脑腔隙梗死灶出现之前，高血压患者的认知功能已较对照组明显下降，尤其在数字鉴别反应时间、数字工作记忆等明显减退。

　　4 血脂异常与认知功能障碍

　　高脂血症所造成的血管壁损害、血流动力学改变、血液成分改变为脑血管病的三大病因。高黏血症是痴呆的危险因素之一。血清胆固醇升高可导致脑动脉和毛细血管内皮细胞功能受损，加速动脉粥样硬化进展，降低脑血流，使脑代谢受损，当合并高血压时使脑血流减少及脑代谢受损更严重，从而增加认知功能障碍和痴呆的危险性。此外，血清胆固醇升高也可直接影响与认知功能障碍有关的神经元变性，其可能机制是血清胆固醇升高影响神经细胞淀粉样前体蛋白(APP)代谢，加速β2淀粉蛋白的产生和沉积，从而导致认知功能障碍〔25〕。相关性分析显示，载脂蛋白E(ApoE) 还直接参与神经元正常生成和损伤的修复作用〔26〕。但Piquet等〔27〕研究显示高胆固醇血症可能为延缓痴呆的保护因素〔27〕，原因可能是高脂血症者往往采取他汀类等药物治疗，通过减少β2淀粉蛋白的产生和堆积改善认知功能，这一点尚有争议，有待于进一步的研究证实。

　　总之，肥胖，糖尿病，高血压和血脂异常，出现其中一个或多个症状的患者，与正常人群相比表现出不同程度的轻微而持续的认知功能障碍。鉴于越来越多的证据支持MS对认知功能产生影响，临床医生应该加强对相关疾病认知功能的诊断防治，积极调控血糖、血压和血脂，减少对认知功能的损害。同时发展新的敏感性、特异性比较好的专门针对MS认知障碍的认知功能评估工具是当务之急。

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