【关键词】 细胞因子 系统性红斑狼疮
系统性红斑狼疮（SLE）是一个临床表现复杂多样，累及多系统、多脏器的自身免疫性疾病。其病因目前仍不完全清楚，可能是在遗传因素的基础上，受环境因素刺激，促发异常的免疫应答，持续产生大量的致病性自身抗体和免疫复合物，免疫复合物广泛沉积于组织器官，从而引发相应的病理损害。SLE的免疫应答异常可以出现在多个方面和多个水平，并与许多细胞因子密切相关。自身免疫系统调节功能失调、细胞因子网络失衡是SLE及狼疮性肾炎（LN）发生、发展的重要因素。
1 细胞因子与SLE发病
细胞因子是活化的免疫细胞和某些基质细胞分泌的介导和调节免疫、炎症反应的小分子多肽，在免疫系统细胞间起相互联系的介导作用，以决定免疫应答的性质。许多细胞因子、细胞因子受体、趋化性细胞因子及其受体参与SLE的发病。
1.1 肿瘤坏死因子（TNF） 近年研究表明，肿瘤坏死因子、细胞表面膜结合型肿瘤坏死因子受体（mTNF-R）和可溶性肿瘤坏死因子受体（sTNF-R）共同组成一个复杂的生物学系统，参与自身免疫病的病理生理过程。肿瘤坏死因子可激活T、B淋巴细胞，诱发炎症反应，是在SLE的炎症与自身免疫反应中起重要调控作用的细胞因子，与SLE及LN的发生和转归密切相关。研究发现SLE患者血清肿瘤坏死因子α（TNF-α）水平明显升高，且与SLE的活动性呈正相关，肿瘤坏死因子α可以作为SLE活动性的标志之一[1]。李萍等[2]研究认为SLE患者血中可溶性肿瘤坏死因子受体水平增高，并可作为病情活动的指标之一。最近有关肿瘤坏死因子与SLE的研究已涉及到肿瘤坏死因子、肿瘤坏死因子受体或肿瘤坏死因子促进剂的基因多态性。
1.2 转化生长因子（TGF） 研究发现转化生长因子β（TGF-β）对免疫系统有显著抑制作用，TGF-β可以与白细胞介素2协同作用，激活CD8+T细胞（Ts细胞），抑制抗体的生成量，从而可以缓解SLE的病情进展。而TGF-β量的下降可导致B细胞机能亢进，IgG分泌增加，加重SLE患者的病情。SLE患者体内总TGF-β和有活性的TGF-β的分泌量均明显下降，TGF-β的生物学活性也下降，而且TGF-β量的下降与SLE的活动性呈负相关[3]。白介素10可以抑制TGF-β的分泌，而肿瘤坏死因子α和白介素2可以提高TGF-β的量。
1.3 干扰素（IFN） 目前研究认为Ⅰ型干扰素在SLE的发生发展中具有重要的作用。Bauer等[4]研究认为目前已知的许多趋化因子是受Ⅰ型干扰素的诱导产生，并且它们的血清浓度与反映SLE活跃程度的临床体征和实验室指标有着显著的相关，是诊断狼疮病例疾病活跃程度的非常便利的生物标志物。有研究发现SLE患者的干扰素γ的产生量与SLE的活动性存在显著关联，在SLE患者的恶化过程中，其血清中的干扰素γ量大大增加，这可能与SLE的组织损害有关[5]。
1.4 白细胞介素（IL）
1.4.1 白细胞介素1(IL-1) IL-1是人体重要的炎症介质，在SLE的免疫病理过程中起着一定的作用。有研究认为IL-1在SLE患者中的水平下降，导致IL-1受体兴奋剂（IL-1Ra）/IL-1的比值上升，这可能与SLE的肾脏病变有关。Sturfelt等[6]的研究发现低水平IL-1Ra与SLE的肾脏损害存在着一致性，是有肾脏损害的SLE患者的特征之一。SLE患者活动期IL-1Ra的血清浓度升高，无肾脏损害的SLE患者的IL-1Ra水平明显高于有肾脏损害的患者。因此，高浓度血清IL-1Ra是活动期SLE患者的特征，而IL-1Ra的相对缺乏则是SLE发生肾脏损害的一个指标。
1.4.2 白细胞介素2（IL-2） 在SLE患者体内，IL-2通常是下降的，而其受体（sIL-2R）通常是升高的，并与SLE病情活动相关[7]。IL-2可以对免疫球蛋白的分泌发挥明显的抑制作用，它即可以与TGF-β协同刺激Ts细胞，减少抗体的的产生量，也可以单独发挥作用，抑制自身抗体的分泌。但是在SLE的恶化过程中会产生大量的IL-2和干扰素，因此高水平的IL-2可能与SLE的组织损害存在一定的关系。
1.4.3 白细胞介素4（IL-4） 研究表明IL-4在SLE患者中的水平明显高于健康对照组，IL-4在SLE的发病过程中有着一定的作用[5]。IL-4可能是通过影响Th3细胞来对SLE发挥病理作用，IL-4在Th3细胞的发育过程中起着决定性的作用，并与IgG自身抗体的形成和狼疮性肾炎的形成有一定关系。如果用抗IL-4抗体来治疗SLE患者，则可以在一定程度上预防狼疮性肾炎的发生。
1.4.4 白细胞介素6（IL-6） 研究发现SLE患者中IL-6的水平显著升高，并且发现IL-6的水平与SLE的活动性呈显著正相关[7]。IL-6促进SLE发病的机制在于IL-6能刺激B细胞导致B细胞机能亢进。另外，用抗CD4抗体治疗SLE可以使患者体内的IL-6的水平下降，随后导致自身抗体水平的下降，病情有所缓解，这从反面说明了IL-6在SLE的炎性病程中所起的促进作用。
1.4.5 白细胞介素8（IL-8） IL-8对中性粒细胞和T淋巴细胞有强大的趋化作用，在炎症反应中起重要作用。有研究认为IL-8水平的下降与SLE的活动性显著相关，可作为SLE病情活动的参考指标[8]。在活动期SLE患者的体内，自发性产生和脂多糖刺激后产生的IL-8的量都显著下降，因此IL-8的下降是SLE患者外周血单个核细胞有缺陷的标志，并可能与SLE的感染倾向有关。另外有肾损害的SLE病人血清中的IL-8明显升高，其原因不明。
1.4.6 白细胞介素10（IL-10） IL-10是强有力的B细胞刺激因子。IL-10可以刺激B细胞的增殖和IgG的合成，故IL-10的增多可以造成SLE病人的抗-ds DNA抗体的滴度增高。IL-10与IL-6共同作用B细胞是造成SLE患者B细胞机能亢进的决定性因素，其中IL-10所起的作用可能更大一些。另外IL-10的水平与SLE的活动性呈正相关，IL-10越高则SLE疾病活动指数SLEDAI评分越高，因此IL-10是衡量SLE的活动性的一个指标[9]。
1.4.7 白细胞介素12（IL-12） IL-12主要由单核-巨噬细胞、B细胞产生，可促进Th0细胞向Th1细胞分化，分泌IL-2、IFN-γ；抑制T0细胞向Th3细胞分化和IgE合成。有研究发现SLE患者血清中IL-12水平低于正常对照组，活动期患者的IL-12水平也比静止期患者低。张红娟等[10]研究认为SLE患者外周血单核细胞分泌IL-12水平是降低的。在体外，SLE患者分泌IL-12水平降低是由单核细胞而不是B细胞的分泌能力降低引起的。IL-12水平可作为评价SLE患者病情活动程度的参考指标。
1.4.8 白细胞介素13（IL-13） IL-13是一种Th3细胞因子，具有多效性的免疫调节功能，如抑制单核-巨噬细胞产生的炎症细胞因子IL-1、IL-6、IL-8及TNF-α等，诱导IL-1受体拮抗剂的产生。弓娟琴等[11]研究发现IL-13在SLE患者中呈高水平表达，这可能与SLE患者外周血T细胞高度活化、功能异常有关。
另外，还有SLE患者中IL-14、IL-15和IL-16水平升高，并与疾病活动性相关的报道。细胞因子的分泌和作用是一个非常复杂的网络系统，正常情况下，该网络中的各种细胞因子相互调节、制约，保持了细胞因子网络的平衡。一旦在SLE的发病过程中某一种或几种细胞因子出现异常，平衡即被打破，从而出现病理效应。
2 细胞因子与SLE治疗
狼疮动物模型的研究证实，抗致病性细胞因子治疗，如抗IFN-α、抗IL-6、IL-8等可抑制狼疮病情进展，为SLE患者免疫干预治疗提供了实验依据。
2.1 抗肿瘤坏死因子治疗 TNF-α在SLE、狼疮性肾炎中均有高度表达，与其发病密切相关。但在SLE中是否运用抗TNF-α治疗目前仍有争议，因为从大规模的抗TNF-α治疗类风湿关节炎的临床试验中发现，约有16％的患者产生抗ds-DNA抗体，并有短暂的狼疮样综合征。Aringer等[12]用TNF-α抑制剂infliximab治疗6例中度活动性SLE患者取得了良好的效果，尽管也出现了意料中的自身抗体滴度的增高，但并不影响患者其它症状体征的好转，如补体下降、关节疼痛症状减轻等。其认为可以安全地进行更大规模的临床研究。
2.2 抗白细胞介素10治疗 活动性狼疮患者的IL-10水平增高，其增高程度与疾病活动性相关。在狼疮鼠模型中，持续性给予IL-10可加速肾脏疾病，而抗IL-10单抗治疗可延缓疾病发生。Llorente等[13]对6例激素依赖性活动性狼疮患者进行了抗IL-10单抗治疗，21天后，皮肤损害、关节症状和SLEDAI得分均得到改善，且激素剂量得以下调，疗效持续超过3～6个月，并认为抗IL-10单抗治疗会使难治性SLE患者从中受益。
此外，还有抗IL-6R、抗IL-12、抗IFN-γ 抗体及抗IFN-γ受体等成功用于动物实验性治疗的报道，其在临床的功效及安全性还有待于进一步研究证实。
参考文献
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