利妥昔单抗联合CHOP方案治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤临床观察

【摘要】 目的：观察利妥昔单抗联合环磷酰胺、长春新碱、表柔比星及泼尼松(CHOP方案)治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的疗效和不良反应。方法：采用利妥昔单抗+CHOP方案对4例DLBCL患者进行联合化疗，21 d为1个周期。结果：随访14个月，4例患者均处于完全缓解中，无明显不良反应。结论：利妥昔单抗联合CHOP方案治疗DLBCL，疗效好，不良反应小。

【关键词】 利妥昔单抗;弥漫性大B细胞淋巴瘤;联合化疗

　　　　 Clinic observation with diffuse large Bcell lymphoma treated by combination of rituximab and CHOPZHANG Juan， ZHOU Qingfeng， GONG Xianqi　(Xiangfan Hospital Affiliated to Tongji Medical College of Huazhong University of Science and Technology Xiangfan 441021，China)[ABSTRACT] Objective: To observe the effect and side effect of combination treatment of rituximab， cyclophosphamide， vincristine， epirubicin and prednisone (CHOP) on diffuse large Bcell lymphoma (DLBCL). Methods: Employed combined chemical therapy with rituximab and CHOP to 4 DLBCL patients for 21 d per course. Results: Followup of 14 months showed 4 cases were totally relieved without any side effect. Conclusion: Combination treatment of rituximab and CHOP is effective and of little side effect.

　　[KEY WORDS] Rituximab; Diffuse large Bcell lymphoma; Combined chemical therapy

　　弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)中一种常见类型，属侵袭性NHL，呈中度恶性，对放疗及化疗敏感，以积极的多药联合化疗为主，配合局部放疗，其化疗方案首选利妥昔单抗联合环磷酰胺、长春新碱、表柔比星及泼尼松(RCHOP方案)。我科2003～2005年应用RCHOP方案治疗4例DLBCL患者，观察其治疗效果及不良反应，现报道如下。

　　1 资料与方法

　　1.1 临床资料

　　本组4例DLBCL患者，男性3例，女性1例，发病年龄37～58岁，平均46.4岁，均经病理检查证实，CD20阳性，均有可测量病灶。1期 1例，2期2例，3期1例。ECOG评分均&<2分，乳酸脱氢酶(LDH)有不同程度增高，1例(3期)伴有大肿块。

　　1.2 方法

　　4例患者均行6～8周期的联合化疗，平均6.5个周期。联合化疗采用RCHOP方案，于每周期第1天给予利妥昔单抗375 mg/m2静脉滴注，利妥昔单抗用生理盐水稀释至1 mg/mL，首次静脉滴注时开始速度不超过50 mg/h，并行心电监护，如无不良反应，可递增5 mg/min，最高可达400 mg/h。静脉滴注利妥昔单抗前30 min给予苯海拉明20 mg肌肉注射，消炎痛25 mg口服，预防过敏。第3天开始CHOP方案化疗，环磷酰胺(CTX)500 mg/m2，静脉滴注，第3天;表柔比星(EADM)60 mg/m2，静脉滴注，第3天;长春新碱(VCR)1.4 mg/m2，静脉滴注，第3天;泼尼松 1 mg/kg 口服，第3～7天。3期伴大肿块患者行RCHOP方案化疗结束后行受累野放疗36 Gy。

　　1.3 疗效及不良反应评价标准

　　按WHO通用疗效评价标准进行评价：完全缓解(CR)：指可见病变完全消失，超过1个月;部分缓解(PR)：指肿块2个最大垂直直径的乘积缩小50%及以上，时间不少于4周;好转(MR)：肿块2个最大垂直直径的乘积缩小25%及以上但不足50%，时间不少于4周;无变化(NC)：指肿块2个最大垂直直径的乘积缩小不足25%或增大未超过25%;进展(PD)：指肿块2个最大垂直直径的乘积增大超过25%或出现新病变。不良反应评价按WHO标准分为1～4度。

　　2 结果

　　随访14个月，4例患者均处于完全缓解中，复查LDH均恢复正常。4例患者中1例出现低热，考虑与输液速度快有关，减慢输液速度及给予消炎痛口服后体温降至正常。1例出现1度白细胞减少，给予粒细胞刺激因子治疗后恢复正常，未发现恶心、呕吐、皮疹等不良反应。

　　3 讨论

　　利妥昔单抗是通过基因工程研制的人鼠嵌合型抗CD20单克隆抗体，由鼠抗CD20单克隆抗体的Fab可变区和人IgG的Fc恒定区构成。鼠源性的Fab可变区与CD20抗原有高度的亲和力，人IgG片段替代鼠Fc片段后，不仅半衰期延长，而且能减低人抗鼠抗体的产生，避免其被中和失败。利妥昔单抗清除B淋巴细胞的机制包括：激活宿主免疫活性细胞，诱导抗体介导细胞毒性作用(ADCC)，补体介导的细胞毒作用(CDC)[1，2] 和肿瘤免疫;诱导肿瘤细胞凋亡(中止细胞周期)，抑制肿瘤细胞增生(抑制肿瘤血管形成和肿瘤细胞转移)，使化疗耐受性淋巴细胞重新敏感化。体外实验显示利妥昔单抗可直接抑制肿瘤细胞生长或诱导细胞凋亡[3] 。CD20抗原已被证实为一个特异的靶点，因其在90%的B细胞肿瘤中呈高密度表达;不脱落至血循环中而且对外来抗体不进行内在化(内在化能妨碍抗体与补体和效应细胞的相互作用);另外淋巴瘤患者机体处于相对免疫抑制状态，对单抗的免疫反应相对较弱，且NHL生长速度相对缓慢，为单抗治疗提供有利条件。利妥昔单抗是首个成功用于治疗B细胞性NHL的嵌合型抗CD20单克隆抗体，治疗复发的惰性淋巴瘤单药有效率约50%左右，对复发的侵袭性淋巴瘤有效率约31%，Ghetie等[4] 研究表明利妥昔单抗可增加肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，且可增加多柔比星对部分耐药或多药耐药(MDR)阳性肿瘤细胞的杀伤作用。

　　利妥昔单抗治疗淋巴瘤效果较好，表现在以下几个方面：(1)CD20抗原广泛存在于正常B淋巴细胞及B细胞来源的淋巴瘤细胞表面，在正常造血干细胞及分化成熟的浆细胞表面不表达。CD20抗原在肿瘤细胞异质性不大，表达水平高，与抗体结合后不发生调变(modulation)、内化(intermalization)和脱落(shedding)。(2) 利妥昔单抗比较容易进入淋巴瘤细胞的内部，与其他实体瘤不同。(3)利妥昔单抗是一种人鼠嵌合型抗CD20单克隆抗体，免疫原性降低。(4)NHL患者通常免疫功能紊乱产生免疫耐受，利妥昔单抗可以清除体内的正常B细胞，故临床应用利妥昔单抗极少产生人抗鼠抗体(human antimouse antibody，HAMA)。(5) 利妥昔单抗与靶抗原亲和力高。利妥昔单抗联合传统化疗方案，利用利妥昔单抗的生物靶向作用，精确指导协同杀伤肿瘤细胞，可提高缓解率，延长生存时间，而且毒性较小，使用更为安全，效果较单独使用好。

　　利妥昔单抗的毒副作用主要出现在注射后几小时内，尤其在第1次静脉注射时明显，与注射速度有关，主要临床表现为过敏反应(荨麻疹、气管痉挛、呼吸困难、喉头水肿等)、发热、寒战、恶心，可致高血压和直立性低血压，不良反应大多为轻到中度。减慢注射速度、静脉注射前给予盐酸异丙嗪、消炎痛等能有效减少不良反应的发生。有些患者出现白细胞减少，但绝大多数为1度减少，很少见3～4度骨髓抑制反应。另外，利妥昔单抗在清除体内B细胞的同时会伴随免疫球蛋白的减少，但感染的发生率并不高。Vose等[5] 报道利妥昔单抗不增加化疗相关的不良反应。本组4例患者行利妥昔单抗+ CHOP方案化疗后随访14个月，均达到完全缓解，不良反应小，初步证明利妥昔单抗联合CHOP方案治疗DLBCL，安全，有效。

参考文献

1 Maleney DG， Liles TM，Czerwinski DK，et al. Phase Ⅰ clinical trial using escalating singdose infusion of chimeric antiCD20 monoclonal antibody(IDEDC2B8) in patients with recurrent Bcell lymphoma[J].Blood，1994，84(8):24572466.

　　2 Shan D， Ledbetter JA， Press OW. Apoptosis of maligent human B cells by ligation of CD20 with monoclonal antibodies[J].Blood，1998，91(5):16441652.

　　3 Golay J， Zaffaroni L， Vaccari T， et al. Biologic response of Blymphoma cells to antiCD20 monoclonal antibody rituximab in vitro: CD55 and CD59 regulate complementmediated cell lysis[J].Blood，2000，95(12):39003908.

　　4 Ghetie MA， Bright H， Vitetta ES. Homodimers but not monomers of Rituxan(chimeric antiCD20) induce apoptosis in human Blymphoma cells and synergize with a chemotherapeutic agent and animmunotoxin[J].Blood，2001，97(5):13921398.

　　5 Vose JM， Link BK， Grossbard ML， et al. PhaseⅡ study of Rituximab in combination with CHOP chemotherapy in patients with previously untreated，aggressive nonHodgkin's lymphoma[J].J Clin Oncol，2001，19(2):389397.