丝裂霉素纤维蛋白凝胶缓释化疗胃肠道低分化腺癌的临床研究

　　　　　　 作者：郑武平，许荣华，高炳玉　孟 津，夏立平，房学东

【摘要】 目的：本研究以丝裂霉素纤维蛋白凝胶缓释化疗胃肠道低分化腺癌T4期残留病灶，观察肿瘤局部复发及淋巴转移情况，并且了解局部化疗对全身的影响。方法：术中制备丝裂霉素纤维蛋白凝胶喷涂在实验组术者腹腔内残留病灶或瘤床周围，并用标记物标记出残留范围或瘤床范围，而对照组未使用。观察两组：(1)术后1 ，3 ，6 ，12 ，18个月，复查CT，了解肿瘤局部复发情况及淋巴转移情况。(2)术后7 d内复查血常规、尿常规、肝肾功能、电解质，并且观察术后的患者的化疗不良反应及病情变化，了解局部化疗对全身的影响。结果：试验组局部标记病灶6个月进展者1例，12个月进展者3例，18个月进展者5例，随诊18个月15例患者局部标记范围病灶无进展;对照组局部标记病灶3个月进展者1例，6个月进展者3例，12个月进展者7例，18个月进展者13例，随诊18个月7例患者复查局部肿瘤无进展。术后7 d所有病例均未观察到出现化疗不良反应。随诊18个月对照组和实验组的局部病灶情况比较差异有统计学意义(P&<0.01)。结论：丝裂霉素纤维蛋白凝胶缓释化疗对T4期的胃肠道低分化腺癌术中局部残留的病灶有抑制作用，并且全身毒副反应轻微。

【关键词】 丝裂霉素纤维蛋白凝胶;缓释化疗;胃肠道低分化腺癌;术中残留

　　　　 Sustainedrelease chemotherapy with mitomycin fibrin gel for gastrointestinal poorly differentiated adenocarcinomaZHENG Wuping1， XU Ronghua1， GAO Bingyu1， MENG Jin1， XIA Liping1， FANG Xuedong2(1.Affiliated Hospital of Hainan Medical College; Tumor Research Institute， Haikou 570102， China; 2.The Second Hospital， Normal Bethune College of Medicine， Jilin University， Changchun 130021， ChinaABSTRACT] Objective: To evaluate the effects of sustainedrelease chemotherapy using fibrin glue enwrapping mitomycin (MMC/FG) for gastrointestinal poorly differentiated adenocarcinoma. Methods: All patients with gastrointestinal poorly differentiated adenocarcinoma after surgical resection of the primary tumor were randomly treated with (experimental group) or without (control group) MMC/FG. For the experimental group， MMC/FG was sprayed onto the residual tumor or around the base of the removed tumor. The residual area or bed of the removed tumor were marked for observation. Inspect local tumor recurrence and lymphatic metastasis by CT scan 1， 3， 6， 12 and 18 months after chemotherapy; observe side reactions and the general condition of the patients; implement routine blood and urine test， liver and kidney function examination 7 days after the treatment. Results: 6， 12 and 18 months later， there were 1， 3 and 5 cases in the experimental group were evaluated as progression disease respectively， while 1， 3， 7 and 13 cases in the control group were evaluated as regression disease 3， 6， 12， and 18 months after surgery. According to the 18 months follow up， 15 and 7 cases of the experimental and control group showed no progression， there were significant differences between the observed local lesions of these two groups. There were no severe chemotherapy side reactions being observed 7 days after the surgery. Conclusion: Sustainedrelease chemotherapy using fibrin glue enwrapping mitomycin(MMC/FG) have inhibitory effects on localized residual of gastrointestinal poorly differentiated adenocarcinoma with edurable toxicity.

　　[KEY WORDS] Fibrin glue enwrapping mitomycin; Sustainedrelease chemotherapy; Local residual; Gastrointestinal poorly differentiated adenocarcinoma

　　胃肠道癌发病率占消化道肿瘤绝大部分，外科根治性切除是目前唯一可能治愈的手段[1]。由于大部分患者就诊时已属中晚期，失去了手术根治机会，因而化疗是改善患者生活质量、延长生存期的主要手段之一。但由于全身化疗到达肿瘤局部的药物有效浓度低，且多数化疗药物都存在明显的疗效-剂量依赖关系，即加大药物剂量能明显提高疗效，但势必增加全身的毒副反应，使化疗药物的临床应用受到很大的限制。因此，提高化疗药物的局部药物浓度，减少全身的毒副反应一直是肿瘤治疗的重要研究课题。目前，以生物蛋白胶为载体缓释化疗多数尚处于实验阶段，应用于脑胶质瘤报道相对较多[2-6]，应用在消化道肿瘤方面罕见报道[7]。同时，胃肠道癌细胞腹腔内播散占胃癌、结肠癌患者死亡原因的50%左右，与单纯根治性手术相比，术后辅助腹腔内化疗可以明显预防和延缓肿瘤的局部复发[8]。本文通过前瞻性随机入组的试验对照方法，研究了丝裂霉素纤维蛋白凝胶缓释化疗术中局部有残留病灶的胃肠道低分化腺癌，并对研究资料进行了综合的分析。

　　1 资料与方法

　　1.1 一般资料

　　1.1.1 入组标准 (1)术前胃镜或结肠镜检查及病理检查明确诊断为低分化腺癌;(2)术前经CT或B超检查提示有浆膜局部外侵，即T4病灶;(3)术前无主要脏器功能障碍，血常规、肝功能、肾功能、电解质及心肺功能无明显异常;(4)患者有良好的依从性，能接受术后的治疗及随访方式;(5)患者术前KPS评分≥70 min;郑武平等.丝裂霉素纤维蛋白凝胶缓释化疗胃肠道低分化腺癌的临床研究 (6)术中探查发现肿物侵犯周围组织、脏器的浆膜面，手术不能达到R0切除。

　　1.1.2 排除标准 (1)术前胃镜或结肠镜检查及病理检查不符合入组标准的病理组织学类型;(2)术前经B超及影像学检查初步提示肿瘤无明确外侵，即≤T3的肿瘤病灶;(3)术前经B超及影像学检查初步提示有心肺肝脑肾骨等脏器的远处转移，即M1;(4)术前血常规白细胞≤4.0×109/L ，血小板≤100×109/L ，血红蛋白≤95 g/L，肝功能、肾功能、电解质及心肺功能明显异常;(5)患者术前KPS评分≤60 min;(6)患者依从性差，不能接受术后的治疗及随访方式;(7)其他原因不能耐受手术。

　　1.1.3 评价标准 CT增强扫描，观察局部有无新增病灶或前、后CT所显示的病灶对比，参照世界卫生组织实体瘤的疗效评价标准，确定有无局部癌灶复发或进展情况。

　　1.1.4 实验分组 (1)实验组：n=20， 男性13例，女性7例。年龄：35～81岁。胃低分腺癌9例，结肠低分化腺癌11例。淋巴结转移情况：胃癌N1 3例，N2 6例，结肠癌N1 2例，N2 9例。无M1患者。15例患者行R1手术切除，5例患者行R2手术切除。术中受侵组织范围≤5 cm×5 cm，残留病灶厚度≤2 mm。

　　(2)对照组：n=20， 男性11例，女性9例。年龄：32～85岁。胃低分腺癌7例，结肠低分化腺癌13例。淋巴结转移情况：胃癌N1 1例，N2 6例，结肠癌N1 3例，N2 10例。无M1患者。16例患者行R1手术切除，4例患者行R2手术切除。术中受侵组织范围≤5 cm×5 cm，残留病灶厚度≤2 mm。

　　1.2 试验方法

　　术中制备丝裂霉素纤维蛋白凝胶喷涂在实验组术者腹腔内残留病灶或瘤床周围，并用标记物标记出残留范围或瘤床范围，而对照组单纯使用纤维蛋白凝胶，并用标记物标记出残留范围或瘤床范围，局部未使用丝裂霉素。术后观察患者有无出现化疗副反应如胃肠道反应及术后一周内查血常规、尿常规、电解质、肝功能、肾功能及心电图等，并且与术前对比。术后14 d开始给予mFOLFOX6方案化疗，疗程6个月，术后1，3，6，12，18个月分别CT复查，了解术中局部标记情况。

　　1.3 统计学处理

　　数据采用SPSS14.0 Pearson Chi-square法计算分析。

　　2 结果

　　试验组局部标记病灶随诊：1个月、3个月CT复查(-)，6个月局部CT复查发现新发病灶或原病灶体积增大&>50%者1例，12个月CT复查局部新发病灶或原病灶体积增大&>50%者3例，18个月CT复查局部新发病灶或原病灶体积增大&>50%者5例，随诊18个月15例患者局部标记范围病灶CT复查无肿瘤进展。观察随访期间未出现死亡病例。

　　对照组局部标记病灶随诊：1个月CT复查(-)，、3个月CT复查局部新发病灶或原病灶体积增大&>50%者1例，6个月CT复查局部新发病灶或原病灶体积增大&>50%者3例，12个月CT复查局部新发病灶或原病灶体积增大&>50%者7例，18个月CT复查局部新发病灶或原病灶体积增大&>50%者13例，随诊18个月7例患者局部标记范围病灶CT复查无进展。观察随访期间未出现死亡病例。

　　3 讨论

　　国内殷香保[9]等探讨丝裂霉素纤维蛋白胶凝胶(MMC/FG)化疗的缓释特性，认为在体内外条件下MMC/FG均有良好的缓释性，在小鼠肝脏局部使用MMC/FG可延长MMC的滞留时间，降低其在外周血的质量浓度，避免药浓度水平过高引起全身毒副作用。因而，理论上分析，术中应用MMC/FG凝胶辅助治疗肝脏肿瘤，可望提高化疗效果，减轻全身毒副反应。贺青卿[10]等探讨医用生物蛋白胶携载氟脲嘧啶脱氧核苷体外缓释作用结果:医用生物蛋白胶携载FUDR ，可配伍性好，随着蛋白胶的溶解，FUDR 持续释放，其性质保持稳定。平均回收率为102. 71 %，RSD 为0. 53 %。认为生物蛋白胶作为FUDR 的载体是可行的;用生物蛋白胶携载FUDR 喷洒乳腺癌手术创面， FUDR较长时间持续释放，局部保持较高浓度的药物，对控制和杀灭脱落或残留手术区域的癌细胞具有重要的临床意义。Kitazawa[11]等探讨阿霉素与FG喷涂于肿瘤上，发现肿瘤细胞外液药物AUC比血浆高800多倍。Tanaka[12] 用胃癌细胞系(MKN-28)和食管癌细胞系(KE-3)研究了 MMC-FIB的细胞毒性和抗肿瘤作用，结果表明，MMC-FIB较MMC在体内体外有2倍作用，并认为MMC-FIB对于术后残留癌是一种有效的局部化疗方法。近年，国外有研究者利用纤维蛋白胶(Fibrin glue， FG)能包裹药物及在体内分解缓慢等特点，将其作为某些抗肿瘤药、抗生素等药物的缓释载体，取得了较好的效果[12-15]. FG 作为抗肿瘤药物的缓释剂，具有以下潜在优点[9]：(1) FG 在体内具有良好组织相容性，可完全被机体吸收，无毒副作用，不会引起机体的免疫排斥及过敏反应。(2) FG 是一种生物蛋白制剂，在机体主要经淋巴途经吸收，化疗药物可能随着FG的吸收进入淋巴系统，起到"淋巴化疗"作用，这对于以淋巴转移为主的胃癌、大肠癌可能更有价值.(3)肿瘤切除后用FG 覆盖创面，利用凝胶的黏附性可能网住残余肿瘤细胞，防止其向远处播散。(4)操作非常方便，只需在手术结束前将FG 与抗肿瘤药混合喷涂在手术创面上即可，同时还可起到促进创面止血及伤口愈合的作用。

　　缓释化疗是当今研究热点，它具有独有的治疗优势[8]:(1)肿瘤局部药物浓度高，可以比静脉给药高出1 200 倍;(2)化疗毒性低;(3)保证药物持续作用于瘤细胞，对于某些作用于细胞周期特定时期的抗肿瘤药物，可以"等待"肿瘤细胞进入此时期而将其杀灭;(4)缓释系统可以将血浆半衰期短的药物直接输送至肿瘤内，且可维持其有效浓度;(5)无腹腔感染的危险。

　　丝裂霉素C(Mitomycin C， MMC)对胃肠道肿瘤细胞具有很强的杀伤作用，但它在体内的代谢非常迅速，如能延长MMC 在肿瘤区域的滞留时间，降低其在外周血中的浓度，必将显著提高其化疗效果，减轻化疗毒副反应[9]。本研究观察了2组病例术后7 d均未出现明显的化疗副反应，表明应用丝裂霉素纤维蛋白凝胶腹腔内缓释化疗毒副作用轻微。

　　本研究以丝裂霉素纤维蛋白凝胶缓释化疗术中残留的胃肠道低分化腺癌病灶，通过前瞻性随机入组的试验对照，观察了18个月，研究表明丝裂霉素纤维蛋白凝胶缓释化疗对T4期的胃肠道低分化腺癌术中局部残留的病灶有抑制作用，通过SPSS14.0 Pearson Chi-square法计算，X2=6.465，P&<0.01，有统计学意义。在2组病例中，随着观察时间的推移，尽管局部复发或进展的病例数量均有上升，但实验组曲线上升较对照组缓慢，观察至18个月开始出现两组有统计学意义。但是本研究可能尚存在以下不足：(1)入组病例数较少;(2).没有针对淋巴结的转移情况进一步分层研究;(3)随访时间较短;(4)CT评估的客观性、宿主的全身状况、接受化疗的个体差异等。故本研究的结论还有待于更进一步延长随访时间及完善研究设计加以验证。

参考文献

1 孙燕. 内科肿瘤学[M] . 北京:人民卫生出版社，2001. 549.

　　2 孙红卫，保建基，付旭东，等. 博莱霉素缓释化疗在恶性脑胶质瘤中的应用[J]. 中国实用神经疾病杂志，2006， 9(1)：32-33.

　　3 王树凯，保建基，徐国本，等. 脑胶质瘤术中博莱霉素缓释化疗12 例[J]. 郑州大学学报(医学版)，2002，37(5)：698-699.

　　4 Stendel R， Scheurer L， Schlatterer K， et al.Taurolidine-Fibrin-Sealant-Matrix using spray application for local treatment of brain tumors[J]. Anticancer Res，2004，24(2B):631638.

　　5 Murakami M， Goto T， Saito Y， et al. The inhibitory effect of simvastatin on growth in malignant gliomas--with special reference to its local application with fibrin glue spray in vivo[J]. Int J Oncol，2001，19(3):525531.

　　6 Kabuto M， Kubota T， Kobayashi H， et al. Experimental study of intraoperative local chemotherapy with fibrin glue containing nitrosourea for malignant gliomas[J]. Surg Neurol，1995，44:151157.

　　7 温斌，孙晶波，倪世宇，等.以生物蛋白胶为载体配合丝裂霉素缓释化疗腹腔恶性肿瘤的临床研究[J]. 临床外科杂志，2004，12(6):356357.

　　8 李达. 胃肠道肿瘤腹腔内化疗的进展[J]. 临床肿瘤学杂志，2003，8(6):473475.

　　9 殷香保，王捷，伍衡，等.丝裂霉素纤维蛋白胶凝胶化疗的缓释特性[J].中山大学学报，2004，25(6)：542545.

　　10 贺青卿，范西红，孙成春，等.医用生物蛋白胶携载氟脲嘧啶脱氧核苷体外缓释作用[J].中国医院药学杂志，2004，24(9)：522523.

　　11 Kitazawa H，Sato H， Adadfi I， et al. Microdialysis assessment of fibrin glue containing sodium alginate for local delivery of doxorubicin in tumor-bearing rats[J].Biol Pharm Bull，1997，20(3):278281.

　　12 Tanaka T， Yamana H， Fujita H， et al. An experimental study on antitumor effect of MMC-fibrin glue mixture. Gan To Kagaku Ryoho，1996，23(11):14001402.

　　13 Yoshida H，Yamaoka Y，Shinoyama M， et al.Novel drug delivery system using autologous fibrin glue-release properties of anti-cancer drug[J]. Biol Pharm Bull，2000，23(3):371374.

　　14 Woolverton C J， Fulton J A， Salstrom S J， et al. Tetracycline delivery from fibrin controls peritoneal infection without measurable systemic antibiotic[J] .J Antimicrob Chemother，2001，48(6):861867.

　　15 Kitajiri S， Tabuchi K， Hiraumi H， et al.Relief of post-tonsillectomy pain by release of lidocaine from fibrin glue[J] .Laryngoscope，2001，111(4):642644.