比索洛尔联合厄贝沙坦治疗慢性心力衰竭的临床观察

　　　　　　 作者：柯伟良，李上海，柯毅萍

【摘要】 目的 观察比索洛尔联合厄贝沙坦对慢性心力衰竭(CHF)的疗效。方法 98例CHF患者随机分为治疗组(50例) 和对照组(48例)，对照组采用一般治疗；治疗组在一般治疗基础上加用比索洛尔1.25～10 mg和厄贝沙坦75～150 mg，均为每天1次。比索洛尔开始服用剂量为1.25 mg，逐渐增加剂量至患者能耐受之最大剂量且能长期维持治疗到本试验结束；厄贝沙坦初始剂量为75 mg，随访时间为1 a。治疗前后分别进行6 min步行试验并记录步行距离，以及进行超声心动图测量左心室缩短分数(LVFS)和左心室射血分数(LVEF)。结果 共有96例完成试验(治疗组、对照组各48例)。治疗期间治疗组的再住院率为22.9%(11/48)，明显低于对照组的47.9%(23/48)(χ2=6.558，Ｐ&<0.05)；治疗1 a后，治疗组的临床疗效优于对照组，两组比较差异有统计学意义(Hc=5.050，Ｐ&<0.05)；和治疗前相比较，治疗组血压、6min步行距离、LVFS及LVEF有显著改善(Ｐ&<0.01)，而对照组治疗前后上述指标改善则不明显。结论 比索洛尔利联合厄贝沙坦能明显改善CHF患者预后。
　　

【关键词】 β受体阻滞剂；血管紧张素Ⅱ受体抑制剂；心功能

慢性心力衰竭(CHF)作为常见心血管疾病，是中国老年人心血管相关疾病死亡的主要原因［1］。研究证明， ACEI类药物能改善CHF预后， 但由于干咳等副作用导致不少CHF患者不能耐受。而血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)除了有降血压作用外，还可以改善心室重构和心脏功能［2］。我们应用β受体阻滞剂与ARB（比索洛尔联合厄贝沙坦）治疗CHF患者50例，临床疗效好，现报道如下。
　　
　　1 资料和方法
　　
　　1.1 病例与分组
　　 　
　　研究对象为2006年10月至2007年2月在我院心血管内科留医的98例CHF患者，住院前未接受过任何β受体阻滞剂和ARB治疗，收缩压&>100mmHg，心功能Ⅲ～Ⅳ级（NYHA分级），所有患者均无存在支气管痉挛性疾病、心动过缓、房室传导阻滞等β受体阻滞剂应用禁忌证，且心室率均&>60次/min，随机分为治疗和对照两组。治疗组共50例(男30例，女20例)，年龄40～70岁，平均(57.0±6.0)岁；其中高血压性心脏病15例，冠心病16例，扩张型心肌病11例，风湿性心脏瓣膜病10例；心功能Ⅲ级30例，Ⅳ级20例；CHF病程6个月～10 a。对照组共48例(男33例，女15例)，年龄41～75岁，平均(57.3±6.9)岁；其中高血压性心脏病16例，冠心病14例，扩张型心肌病10例，风湿性心瓣膜病8例；心功能Ⅲ级30例，Ⅳ级18例；CHF病程9个月～9 a。两组在性别、年龄、心功能、CHF病因、心率、血压等方面差异均无统计学意义，具有可比性。
　　
　　1.2 治疗方法
　　
　　对照组采用一般的强心、利尿、扩血管治疗。治疗组在此基础上加用厄贝沙坦(商品名：安博维)75～150 mg，每天1次，待病情稳定后再加服比索洛尔(商品名：康忻)初始剂量1.25mg，每天1次，根据患者可以耐受程度8周内逐渐增加剂量（每周增加1.25 mg）至最大耐受量10 mg，每天1次。
　　
　　1.3 观察指标
　　
　　治疗前和治疗足1 a时进行: (1) 6min步行试验并记录步行距离；(2) 超声心动图测量左心室缩短分数(LVFS)和左心室射血分数(LVEF)；治疗组中有2例患者在服用康忻2.5 mg 每天1次时，心室率低于50次/min且伴有剧烈咳嗽而停止用药退出本试验。其余96例患者随访期限为1 a，每隔1个月随访1次，随访内容包括药物临床疗效、心电图、超声心动图、不良反应等。
　　
　　1.4 疗效判定标准
　　
　　参照卫生部1993年制订的《心血管系统药物临床研究指导原则》评价。治疗效果分为：(1) 治疗后心功能改善达到Ⅱ级或以上，无明显心衰症状及体征者为显效；(2) 治疗后心功能改善达Ⅰ级且症状及体征有所减轻为有效；(3) 治疗后心功能无改善，甚至加重为无效。
　　
　　1.5 统计学处理
　　
　　采用χ2检验、秩和检验、t检验处理数据。
　　
　　2 结果
　　
　　2.1 两组临床疗效比较
　　
　　治疗期间治疗组再住院率为22.9%（11/48），对照组的为47.9%(23/48)，两组比较差异有统计学意义（χ2=6.558，Ｐ&<0.05）。治疗1a后，复查结果显示治疗组的临床疗效优于对照组(Hc=5.050，Ｐ&<0.05)，详见表1。
　　　　　　　　　　
　　表1 两组治疗前后临床疗效比较（略）

　　两组比较：Hc=5.050，Ｐ&<0.05。

　　2.2 心率、血压、6 min步行试验和超声心动图的对比
　　
　　结果显示治疗组和对照组患者的心率在治疗后均显著下降(Ｐ&<0.01)，而且治疗组治疗后下降更为明显(Ｐ&<0.01)。另外，治疗组患者的血压在治疗1 a后较治疗前有显著下降(Ｐ&<0.01)，而对照组治疗后血压则无明显变化(Ｐ&>0.05)。治疗组治疗1 a后测量6 min步行长度显著远于治疗前和对照组(Ｐ&<0.01)，对照组则无明显变化。治疗组治疗1a后的LVFS、LVEF明显高于治疗前和对照组(Ｐ&<0.01)，对照组则无明显改善，详见表2。

　　2.3 不良反应
　　
　　治疗组中有4例患者在增加比索洛尔剂量时出现心动过缓、低度房室传导阻滞，将比索洛尔用量减少后，上述情况消失；另外2例患者出现干咳、头晕，减量后症状好转；2例因服用比索洛尔2.5 mg 每天1次时心室率低于50次/min退出本试验。

　　表2 两组治疗前后各观察指标结果比较（略）

　　与同组治疗前比较：*Ｐ&<0.01；与对照组治疗后比较：△Ｐ&<0.01；#Ｐ&<0.05，余Ｐ&>0.05。
　　
　　3 讨论
　　
　　CHF作为常见的临床疾病，是不同病因心脏疾病发展的最终阶段。国外人群CHF患病率为1.5%～2.0%，我国成人患病率则为0.9%［1］。目前研究已证实导致心力衰竭的基本发生机制是心室重构，可表现为心室腔增大、心室壁增厚或者心脏各腔室的不协调收缩等，所以治疗CHF最有效的方法是阻断神经内分泌异常表达，改善和逆转心室重构，延缓心力衰竭的恶化［3］。研究表明，肾素血管紧张素醛固酮系统(RAAS)和交感神经系统(SNS) 在CHF患者中过度分泌，使血浆中血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)升高，最终引起心功能进一步恶化［45］。临床上常用的ACEI类药物虽然能阻断AngⅡ合成，但是不能完全阻断AngⅡ的生物学作用，因为循环系统中约80%的AngⅡ是非ACE依赖性旁路产生的，以上因素不可避免地出现醛固酮逃逸［6］。厄贝沙坦对AngⅡⅠ(AT1)型受体拮抗作用有高度选择性，不但能完全阻断ACE和非ACE途径产生的AngⅡ和AT1结合，而且不影响人体的缓激肽代谢。
　　
　　由此可见，有效阻断RAAS和SNS过度激活是治疗慢性心力衰竭的关键，亦是阻止心力衰竭恶性循环的重要环节。本试验联合应用比索洛尔和厄贝沙坦治疗不同原因引起的CHF患者，定期随访1 a。通过分析不同观察指标结果后发现两种药物联合应用明显改善CHF患者的心功能和明显减低CHF患者的再住院率，我们认为其作用机制为: ⑴ 研究发现β受体功能失调是心力衰竭患者心功能降低的一个重要因素［7］，由于长期激活的肾上腺素能系统会参与心室重塑，所以阻断β1肾上腺素信号传递是β受体阻滞剂治疗CHF的基本原理。长期应用β受体阻滞剂除了能改善心肌重构、维持心室的功能和形态外，还有改善冠脉血供、防止恶性心律失常、防止猝死等作用，所以β受体阻滞剂明显提高慢性心力衰竭患者的存活率［8］。⑵ 厄贝沙坦首先通过降低心脏负荷来改善心功能：厄贝沙坦拮抗外周血管平滑肌细胞上AT1 受体，使血管扩张，从而降低了心脏压力负荷改善心力衰竭；厄贝沙坦拮抗肾脏AT1受体，使醛固酮合成和分泌减少，从而减少有效循环血容量，降低了心脏容量负荷改善心力衰竭。其次厄贝沙坦通过阻断RAAS，使血液中AngⅡ和NE释放减少，进一步防止间质细胞增殖、心肌细胞肥大以及心室重构［2］而改善心力衰竭。⑶ 综上所述，比索洛尔和厄贝沙坦尽管通过各自不同途径来发挥抗心衰作用，但是联合用药对改善心肌重构、维持CHF患者心脏功能、形态等方面具有协同作用。
　　
　　目前为止，国内仍有不少人将CHF的治疗错误地认为是一味追求短期内改善症状，短期内使用大剂量正性肌力药物、利尿剂和血管扩张剂，而忽视了如何改善CHF患者长期预后的问题。本试验治疗组通过联合应用比索洛尔和厄贝沙坦成功治疗48例CHF患者，在随访1 a后，发现这些患者再住院率明显降低、心功能明显好转，而对照组的48例CHF患者在随访1a后再住院率明显高于治疗组，心功能亦无明显改善。由此判断，比索洛尔联合厄贝沙坦长期应用可有效改善CHF患者心功能和心肌重塑、降低心血管恶性事件发生、降低再住院率及提高患者生存率和生活质量，从而改善CHF患者的远期预后，并且在试验中发现联合用药安全性高，不良反应少。

参考文献

　　［1］顾东风，黄光勇，何江，等. 中国心力衰竭流行病学调查及其患病率［J］.中华心血管病杂志， 2003，31(1):36.

　　［2］张代民，韩明华，郭涛.血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂治疗充血性心力衰竭的研究进展［J］. 岭南心血管病杂志， 2001，7(4):287289.

　　［3］戴闺柱.慢性心力衰竭治疗的现代概念［J］.中华心血管病杂志 ，2000，28(1):7577.

　　［4］李仁祧，陈良华.β受体阻滞剂在慢性心力衰竭的治疗进展［J］.心血管病学进展， 2002，23(6):359362.

　　［5］纪宝华.心力衰竭治疗的进展［J］.中华内科杂志， 2000，39(1):6668.

　　［6］Struthers A D. Aldosterone escape during ACE inhibitor therapy in chronic heart failure ［J］.Eur Heart J， 1995， 16 (Suppl):103106.

　　［7］罗云明，李明光.美托洛尔长程治疗扩张性心肌病的疗效观察［J］.广东医学院学报， 2000，18(3):269.

　　［8］胡大一.慢性充血性心力衰竭药物治疗的现代观点和最新进展［J］.中国实用内科志， 2000， 20(1):68