11βHSD1参与海马和下丘脑垂体肾上腺轴的神经内分泌调节

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论文字数:**** 论文编号:lw2023118203 日期:2025-10-14 来源:论文网

【关键词】 11β羟类固醇脱氢酶1型; 海马; 下丘脑垂体肾上腺轴; 糖皮质激素

 11β羟类固醇脱氢酶1型(11βhydroxysteroid dehydrogenase type 1, 11βHSD1)是糖皮质激素(glucocorticoid, GC)代谢酶,调节局部组织中有活性的糖皮质激素水平。下丘脑垂体肾上腺轴(hypothalamicpituitaryadrenal axis, HPA)是调控GC的重要反馈轴;而海马是调节HPA功能的重要中枢组织,也是与认知、学习、记忆功能密切相关的脑区,海马受高组织水平GC的影响可引起年龄相关的认知功能障碍。中枢部位11βHSD1对海马、HPA的影响引起诸多学者的关注,作者就这方面的研究进展作一综述。

  1 11βHSD1的理化特性及生物学特性

  1.1 概述

  11βHSD1是一种NADP(H)依赖性酶,属断链脱氢/还原酶蛋白超家族成员,肝、肺、脂肪组织、骨、生殖腺和大脑均有不同程度的表达[1]。11βHSD1表达水平受多种因素相互影响与调节。皮下及网膜脂肪细胞经肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factorα, TNFα)、白介素1b、瘦素等作用后,11βHSD1表达呈剂量依赖性增加;胰岛素样生长因子1作用后,呈剂量依赖性下降[2]。11βHSD1基因敲除小鼠由于体内无11βHSD1的表达,脂肪基质细胞中瘦素、抵抗素、TNFα mRNA水平较野生型显著降低,过氧化物酶激活物增值受体γ表达(peroxisome proliferatorsactivated receptorsγ ,PPARγ)明显升高[3]。进一步研究发现,给予PPARγ配体噻唑烷二酮类药物后可显著抑制脂肪细胞中11βHSD1水平和活性[4],影响脂肪细胞的分化,增强胰岛素敏感度,这可能是噻唑烷二酮类药物改善胰岛素抵抗的机制之一。

  1.2 11βHSD1的生理作用

  11βHSD1具有双向活性,催化糖皮质激素C11位的酮基和羟基之间的氧化还原反应。其在体内主要起着还原酶作用,使无生物活性的可的松(啮齿类为脱氢皮质酮)转化为有生物活性的氢化可的松(啮齿类为皮质酮),调节局部GC的浓度。11βHSD1有组织特异性,对循环中的激素可以进行受体前调节,改变局部激素的生物效应,放大受体介导的组织激素作用[5]。脂肪组织选择性高表达11βHSD1的转基因小鼠,其脂肪组织内皮质酮显著增加,引起脂肪过度沉积,最终导致中心性肥胖[6]。中心性肥胖的发生,将会引起胰岛素介导的葡萄糖摄取减少、促进脂肪与蛋白质分解,为糖异生提供底物,增加肝糖的产生;也会抑制胰岛β细胞分泌胰岛素[7],血糖调节受损。因此,11βHSD1活性异常可能与代谢综合征以及肥胖的2型糖尿病发病有关。

  2 11βHSD1与 HPA

  2.1 HPA的一般生理学特性

  HPA是机体重要的神经内分泌免疫调控系统,维持内环境平衡,调节各种应激反应。当机体处于应激状态时,下丘脑合成促肾上腺皮质激素释放激素(corticotropin releasing hormone, CRH)增多,CRH经垂体门脉系统作用于腺垂体,刺激促肾上腺皮质激素(adrenoeorticotropic hormone,ACTH)的合成及分泌,后者再作用于肾上腺皮质,最终引起GC(灵长类为皮质醇,啮齿类为皮质酮)水平增加,保护机体免受应激损伤。正常情况下,循环中GC水平受HPA的正反馈作用和激素本身负反馈作用的双向调节。HPA的负反馈调节位点位于下丘脑室旁核以及垂体前叶水平,需要强调的是位于下丘脑前方的海马也是HPA的高位负反馈位点。当机体GC水平升高时,负反馈于海马、下丘脑和垂体,抑制CRH和ACTH的分泌,从而减少肾上腺GC的分泌,维持机体的动态平衡以及内环境稳定。

  2.2 11βHSD1在HPA和海马的分布

  11βHSD1免疫活性样物质在新生大鼠中枢神经系统中广泛分布。大鼠于出生后第1、5、11天下丘脑11βHSD1表达水平高,第15天表达水平下降;而第1、7天11βHSD1在海马表达水平较高,第15天也开始逐渐下降至成年水平[89] 。大鼠出生后第15天左右,其HPA开始成熟并具有对外界反应的功能,这可能与11βHSD1在此时开始下降有关。成年大鼠11βHSD1在海马、新皮质和小脑表达较多[10],有利于维持脑内局部的皮质酮水平,在促进组织生长发育和成熟过程中发挥重要作用。海马是与学习记忆功能密切相关的脑区,也是GC介导认知功能损伤的主要靶区,该区域11βHSD1的表达有其特殊的意义。11βHSD1基因敲除小鼠海马皮质酮水平降低,GC介导的认知功能障碍减弱,故推测11βHSD1可能参与对认知、情感和记忆的调节[11]。

  值得强调的是,11βHSD1在HPA的负反馈中枢位点如海马、下丘脑和垂体有广泛表达,因此,中枢神经系统11βHSD1表达水平与活性对HPA及海马的功能有明显影响, 已受到很多学者的关注。

  2.3 11βHSD1抑制HPA的负反馈作用

  11βHSD1与HPA共同参与对GC的调节。当11βHSD1活性发生改变时,局部GC水平也发生变化,影响HPA功能,调节循环中GC水平。11βHSD1是小鼠体内唯一催化11脱氢皮质酮转化为皮质酮的酶,因此,11βHSD1基因敲除小鼠血浆皮质酮水平则将全部依靠HPA调节[3]。对11βHSD1基因敲除小鼠的研究发现:基础血浆ACTH和皮质酮的水平均增高;持续给予10 min的刺激后,HPA受应激刺激引起ACTH和皮质酮的分泌高峰,发现基因敲除小鼠的峰值明显高于野生鼠,而且高峰时间延长;糖皮质激素受体mRNA、激素结合球蛋白水平与野生鼠相比无明显变化[12]。

  上述结果表明,11β HSD1基因敲除小鼠的HPA对GC的敏感度降低。HPA功能正常时,循环中高水平的GC通过负反馈作用于下丘脑和垂体,抑制CRH和ACTH的合成及分泌,使得肾上腺皮质分泌GC减少,维持循环中GC的正常水平。应激条件下,HPA功能被激活,皮质酮分泌增高,而分泌峰值后的恢复也依赖于负反馈通路,但上述研究表明无论是基础状态还是应激状态下,11βHSD1基因敲除小鼠的ACTH及皮质酮均处于较高水平,也就是说血浆皮质酮水平的升高并没有通过负反馈通路有效地抑制ACTH分泌,提示11βHSD1基因敲除小鼠的HPA调控失常,敏感度下降。

  HPA对GC负反馈的不敏感可以由多种因素所致,如血浆中皮质类固醇结合球蛋白表达增多,游离型的皮质酮水平降低;11β HSD1活性的改变导致相关组织GC水平下降;或者海马、下丘脑等组织中皮质激素受体亲和力、数量的改变等等。该研究显示皮质类固醇结合球蛋白和靶细胞的皮质激素受体并没有受到11βHSD1活性丧失的影响,仍维持其正常水平及功能,除外由其导致的HPA对GC不敏感。11βHSD1基因敲除小鼠在HPA的负反馈中枢位点如海马、下丘脑和垂体局部有活性的GC水平下降,减弱了组织激素的生物效应,因此,推测HPA的功能障碍与该区域的11βHSD1表达缺少有关[12]。

  2.4 11βHSD1对海马功能的影响

  海马神经元的存在和功能维持需要一定量的GC,但长期高GC水平可选择性损伤海马,表现为细胞突起变短,细胞膜皱褶,并有细胞出现核裂解,形成凋亡小体,出现海马体积减小以及认知功能障碍等,且随着年龄增长而加剧。对库欣氏综合征患者及Alzheimer患者等认知功能的研究发现,认知受损的程度及海马体积的减小程度与GC水平呈正相关[13]。11βHSD1在海马内主要起还原酶的作用,使得局部有活性的GC水平升高,放大组织激素的生物效应,间接影响海马正常功能。GC生物效应的发挥依赖于GC水平及与其受体结合率。

  如前所述,海马是HPA的上一级调节中枢,其局部11βHSD1活性的异常将影响HPA的正常功能。基础研究发现,老年小鼠海马内11βHSD1mRNA水平降低,但血浆皮质酮水平反而升高[14],提示11βHSD1在海马组织的表达与年龄相关,老年时表达下降、活性降低;另外,因为局部有活性GC水平的下降,减弱了对HPA的负反馈调节,故表现为HPA功能亢进,循环中GC水平升高,出现与年龄老化有关的认知功能障碍。老龄11βHSD1基因敲除鼠血清皮质酮水平长期升高,但GC相关的学习障碍较野生老龄鼠减少,提示局部神经元内皮质酮因缺乏11脱氢皮质酮的还原补充而降低,选择性抑制11βHSD1可能对随年龄老化而出现的海马功能下降起保护作用[15]。因此,11βHSD1活性降低虽然会升高循环中皮质酮水平及损害HPA的调节,但它也会在局部组织产生有利影响,如对海马神经功能的保护作用。

  海马组织具有丰富的糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor,GR)和盐皮质激素受体(mineralcorticoid receptor,MR)表达,MR对GC的亲和力明显高于GR,低浓度的GC首先与MR结合,只有较高浓度时如应激状态或昼夜节律分泌高峰才与GR结合,且GR、MR的激活程度影响海马神经元的兴奋状态和神经信号的传出与传入。MR的激活能够维持海马神经元的兴奋性,而GR的过度激活将引发海马神经细胞的损伤过程 [16]。脑内GC激活相应受体可能由11βHSD1进行受体前的调节。研究发现海马组织中11βHSD1和GR共存于同一个神经元内[17],一方面11βHSD1活性异常时会增加海马局部GC的浓度,过度活化GR,损伤海马神经元,影响学习记忆过程;另一方面,细胞内活化的GC无需离开细胞就可以在原位和其受体结合产生作用,可能影响MR、GR的兴奋比例,间接影响海马的功能。

  3 总结与展望

  综上所述,11βHSD1参与中枢神经系统的功能调节,尤其是海马、HPA复杂的神经内分泌调节。11βHSD1基因敲除小鼠脑内GC缺乏,使得GC对HPA的负反馈调节减弱,引起血浆皮质酮水平升高;但由于海马内皮质酮水平较低,对海马的发育、成熟和功能维持有利。鉴于11βHSD1功能异常可继发胰岛素抵抗、向心性肥胖、脂代谢紊乱等改变,对于一些与代谢综合征相关的中枢神经系统疾病,如脑血管病、认知功能异常等的11βHSD1变化和调控机制的深入研究,可望为治疗带来突破性线索。

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