作者：卢琦 黄建军 张兰慧 唐业斌
【摘要】 目的 回顾性分析43例1H-MRS检查的帕金森病病例，探讨1H-MRS对帕金森病的诊断价值。方法 以43位临床确诊的原发性帕金森病病人和30位年龄相仿的正常人为研究对象，对纳入的帕金森病患者进行UPDRS评分。对帕金森病患者及正常对照组豆状核进行单体素质子磁共振波谱扫描，获取磁共振波谱信号，计算NAA/Cr、Cho/Cr、NAA/Cho之比值。比较PD患者和正常人之间上述值的差异并进行统计学分析。 结果 早期帕金森病患者患肢对侧豆状核及中晚期帕金森病患者豆状核NAA/Cr、NAA/Cho较正常对照组明显降低(P&<0.05)，Cho/Cr比值变化不明显(P&>0.05);但随着患者病情加重其豆状核的NAA/Cr、Cho/Cr、NAA/Cho比值变换不明显(P&>0.05)。 结论 1H-MRS对帕金森病早期临床诊断和疾病病理生理研究具有良好前景。
【关键词】 帕金森病;氢质子磁共振波 谱;壳核
[Abstract] Objective To explore the diagnostic value on proton magnetic resonance spectroscopy(1H-MRS) of idiopathic Parkinson抯 disease(PD). Methods Forty-three and thirty age matched healthy controls underwent the 1H-MRS scan in the area of putamen. A regular MRI was acquired to exclude the latent intracranial disease before the 1H-MRS scan. Then a Fourier convert was taken to reconstruct the two-dimensional graph including the relative concentration of the ratios of NAA/Cr，Cho/Cr and NAA/Cho were calculated. Afterwards a statistical analysis was carried out to distinguish the difference of the ratios listed above between the PD patients and the controls. Results NAA/Cr，NAA/Cho ratios were reduced significantly (P&<0.05) in the striatum contralateral to the affected lmb of patients with early-stage PD and the both side of striatum of patients with middle and advanced PD，compared to those in age matched healthy control subjects.However，corresponding progressive changes in NAA/Cr，Cho/Cr and NAA/Cho ratios among the later stages of PD (H-Y II，III，IV) were not significant(P&>0.05). Conclusion The single-voxel proton magnetic resonance spectroscopy is a valuable tool to detect the metabolic changes in the patient with Parkinson抯 disease.
[Key words] Parkinson抯; 1H-MRS; putamen
帕金森病(Parkinson’s diseases，PD)是一种常见于中老年人的椎体外系疾病。在以往的神经生化和组织生化研究中发现处于病变过程的不同时期，其主要病变部位的化学成分变化不同。MR波谱(MR spectroscopy，MRS)是目前能够进行活体组织内化学物质无创性检测的唯一方法。国内外已经有部分学者采用此方法进行帕金森病人的脑代谢研究，并认为MRS是良好的进行中枢神经生化检测的方法，能够帮助判断检测组织的代谢变化，反应组织的生理功能[1]。但目前研究结果还未能得到一个统一的结论[2、3、6、7、10～15]。本研究对43例临床确诊的原发性帕金森病患者的1H-MRS结果进行了回顾性分析，以初步探讨MRS在帕金森病患者早期临床诊断和活体病理生理研究的可靠性，并为深入研究利用1H-MRS评价PD患者进行内外科处理效果及预后的方法奠定理论基础。
材料与方法
1.一般资料 搜集2005年9月～2008年4月期间在我院行颅脑MR和双侧以纹状体的豆状核为主的1H-MRS检查的临床诊断为原发性帕金森病患者43例。年龄42岁～78岁，平均年龄(58.40±10.21)岁，其中男性23人，女性20人。临床表现为不同程度的肢体震颤、肌张力增高、运动迟缓、平衡功能障碍和(或)轻度智力改变。43例患者均由本院两位神经内科主任医师进行诊断及评级，诊断符合1984年全国椎体外系疾病讨论制定的诊断标准(UPDRS3.0版评分)。所有纳入病人无颅内感染、外伤、血管性病变及占位性病变等其他原因所致的帕金森综合征。患者病程1年～15年，平均(5.55±3.05)年，均有服用左旋多巴类药物治疗史，药物可以改善本组病人症状或曾经对药物反应良好。43例患者在本次1H-MRS检查前均未接受帕金森病手术治疗，并且于检查前2日停用治疗帕金森病相关药物;病情按照Hoehn-Yahr分级分为I～IV级，其中I级14人、II级10人、III级11人、IV级8人。年龄匹配正常对照为除外精神神经疾病、颅内感染、外伤、血管性及占位性病变及有其他脏器功能明显损害者，临床及影像学检查诊断为健康者的自愿者，共30人，年龄40岁～77岁，平均(56.7±10.79)岁，其中男性15人，女性15人。
2.方法 2.1 检查方法 检测设备为Symphony Siemens Germany 1.5T磁共振扫描仪行MR和1H-MRS检查。使用标准头线圈作为发射和接受线圈，线圈覆盖被检查者头部并固定。先行常规扫描，以听眦线为基线行常规自旋回波(SE)序列获取T1WI水平轴位、正中矢状位、冠状位(TR500ms、TE7.7ms、层厚 6mm、层距0、视野230、激励次数2、矩阵256×256)和快速自旋回波(FSH)T2WI(TR4000ms、TE110ms、回波链15、层厚6mm、层距0、视野 230、激励次数2、矩阵256×256)轴位图像。排除受试者中脑组织有无血肿、水肿、血管畸形及占位性病变，对无异常发现者行波谱分析检查。波谱分析感兴趣区(VOI)的确定由一名神经内科及一名影像科主治医师共同确定，定位结合轴位、矢状位、冠状位，采集部位以纹状体的豆状核为主，尽量避免邻近脑白质、内囊及脑室，分别采集包含双侧豆状核波谱，选取的正方体感兴趣区，每一采集体素大小为10mm×10mm×10mm。应用Symphony Siemens Germany 1.5T磁共振仪扫描先利用仪器自带程序进行匀场校正，而后运用svs-se-135序列(TR 1500ms，TE 135ms，采集次数 192次)进行单体素信号采集。每个研究对象均在相同层面的两侧部位分别采集获取MRS信息。在选定层面内，每侧采集1个体素信息，波谱采集时间约8min。
2.2 数据处理 运用MRI仪器自带软件将所检测道的N-乙酰基天门冬氨酸(NAA)、胆碱复合物(Cho)、肌酸复合物(Cr)等混合物的磁共振信号经过傅里叶转换成二维波谱图形并计算各波峰下面积。分别计算同一研究对象大脑左、右两侧每一体素NAA/Cho、NAA/Cr、Cho/Cr比值，数据采用统计学的x±s的方式进行统计，并将统计信息进行统计学分析。帕金森病患者与正常对照组之间的比较方法以研究对象同一结构双侧NAA/Cho、NAA/Cr、Cho/Cr比值进行统计学分析。
2.3 统计学分析 对所有测量结果使用统计软件SPSS11.0进行统计学分析，数据采用x±s表示。将获得的磁共振波谱数据进行方差齐性检验和t检验，以P&<0.05作为具有统计学意义。比较分析各组数据间是否存在统计学差异。
结 果
PD组及正常对照组两侧基底节区1H-MRS显示NAA、Cr、Cho波峰高耸(图1)，分别位于2.0ppm、3.0ppm、3.2ppm，双侧波谱显示。通过比较分析发现(表1)，正常对照组双侧纹状体豆状核部位NAA/Cr、Cho/Cr和NAA/Cho比值无显著性差别(P&>0.05);PD组早期(Hoehn-Yahr I级)患者患侧肢体的对侧纹状体豆状核及中晚期PD患者(Hoehn-Yahr II级、III级、IV级)两侧纹状体豆状核的NAA波幅明显降低，Cho波幅稍显升高，Cr波幅基本无明显变化。通过统计比值发现NAA/Cr、NAA/Cho比值均显著低于PD组早期患者患侧肢体的同侧纹状体豆状核及对照组左右两侧纹状体的豆状核(P&<0.05);PD组早期(Hoehn-Yahr I级)患者患侧肢体的对侧及中晚期PD患者(Hoehn-Yahr II级、III级、IV级)两侧纹状体豆状核Cho/Cr比值较正常对照组虽有上升，但无统计学意义(P&>0.05)。同时发现不同级别的PD患者其NAA/Cr、Cho/Cr、NAA/Cho比值无显著性差异(图2、3)。
讨 论
帕金森病(Parkinson’s Disease，PD)是一种以静止性震颤、肌强直和运动障碍为主要临床特征的椎体外系疾病。目前，国内外学者普遍认同PD的病理基础是中脑黑质(尤其是致密部)多巴胺(DA)能神经元以及黑质-纹状体通路变性，伴有神经元内包涵体形成。但该病的确切发病机制和病理生理目前仍尚未清楚，早期病变诊断困难，临床误诊率较高。因此，对PD患者的黑质、纹状体及丘脑这些易受累及部位的研究越来越多。
MRS是一种无创性测定人体内化学代谢物的医学影像学新技术。其原理是通过对某组织的目标区域施加经过特殊设计的射频脉冲后采集该区域的MR信号，由于化学位移效应，目标区域多种代谢产物中原子核运动频率有差异，通过傅立叶转换可得到不同物质谱的信息，从而可以检测活体组织中特定代谢物的相对浓度，根据这些代谢物的相对浓度来分析组织代谢的变化。而1H-MRS检测的N-乙酰天门冬氨酸(NAA)几乎存在于脑内的全部神经元及其轴突内，是公认的反应神经元功能的内标物[4]，其浓度的改变可以反映不同疾病状态下神经元的功能状态变化情况;检测的含胆碱化合物(Cho)是细胞膜磷脂代谢的一个组成部分，参与构成细胞膜并反映膜的更新，其浓度的改变反映细胞膜合成与降解的变化情况[4];而检测的磷酸肌酸(PCr)为能量代谢产物，根据以往的大量研究发现Cr在各种病理变化状态下其浓度保持相对的稳定;故本实验也将Cr作为1H-MRS波谱研究的内参物[4]。正因能获得如上代谢物的信息，1H-MRS也是MRS中运用最广泛的一种。
目前，临床学者普遍认定PD患者黑质及其他含色素神经核的色素细胞缺失引起DA合成障碍，从而使得基底节及丘脑中DA含量减少。而正常黑质形态呈弧形条状，受部分容积效应影响大，同时由于目前仪器的硬件、软件及技术水平的限制，1H-MRS很难直接准确将VOI定位其上进行代谢物变化的测定。因此，本研究采用单体素(single voxel)检测技术，采集容积为1.0ml(10mm×10mm×10mm)以降低核团外结构对测量结果的干扰;选取基底神经节纹状体的豆状核作为1H-MRS检测的VOI，来检测NAA/Cr、Cho/Cr和NAA/Cho比值的变化[5、6]。同时，通过相对浓度的比较可以消除部分系统误差，也使不同研究结果之间的可比性增强。
本研究发现PD早期患者(H-Y I级)患侧肢体同侧豆状核及正常对照组左右两侧豆状核的NAA/Cr、NAA/Cho及Cho/Cr的比值无统计学意义(P&>0.05)。PD组早期患者(H-Y I级)患侧肢体的对侧豆状核及中晚期患者(H-Y II级、III级、IV级)的左右两侧豆状核的NAA/Cr及NAA/Cho比值显著低于正常对照组(P&<0.05)，此结果与Lucetti等[6]和Terakawa等[7]研究结果基本相似。NAA/Cr比值的下降提示PD患者患侧肢体的对侧纹状体多巴胺神经元或轴突的破坏和缺失以及功能的异常，这与PD的病理学改变相一致[8];同讨 论
帕金森病(Parkinson’s Disease，PD)是一种以静止性震颤、肌强直和运动障碍为主要临床特征的椎体外系疾病。目前，国内外学者普遍认同PD的病理基础是中脑黑质(尤其是致密部)多巴胺(DA)能神经元以及黑质-纹状体通路变性，伴有神经元内包涵体形成。但该病的确切发病机制和病理生理目前仍尚未清楚，早期病变诊断困难，临床误诊率较高。因此，对PD患者的黑质、纹状体及丘脑这些易受累及部位的研究越来越多。
MRS是一种无创性测定人体内化学代谢物的医学影像学新技术。其原理是通过对某组织的目标区域施加经过特殊设计的射频脉冲后采集该区域的MR信号，由于化学位移效应，目标区域多种代谢产物中原子核运动频率有差异，通过傅立叶转换可得到不同物质谱的信息，从而可以检测活体组织中特定代谢物的相对浓度，根据这些代谢物的相对浓度来分析组织代谢的变化。而1H-MRS检测的N-乙酰天门冬氨酸(NAA)几乎存在于脑内的全部神经元及其轴突内，是公认的反应神经元功能的内标物[4]，其浓度的改变可以反映不同疾病状态下神经元的功能状态变化情况;检测的含胆碱化合物(Cho)是细胞膜磷脂代谢的一个组成部分，参与构成细胞膜并反映膜的更新，其浓度的改变反映细胞膜合成与降解的变化情况[4];而检测的磷酸肌酸(PCr)为能量代谢产物，根据以往的大量研究发现Cr在各种病理变化状态下其浓度保持相对的稳定;故本实验也将Cr作为1H-MRS波谱研究的内参物[4]。正因能获得如上代谢物的信息，1H-MRS也是MRS中运用最广泛的一种。
目前，临床学者普遍认定PD患者黑质及其他含色素神经核的色素细胞缺失引起DA合成障碍，从而使得基底节及丘脑中DA含量减少。而正常黑质形态呈弧形条状，受部分容积效应影响大，同时由于目前仪器的硬件、软件及技术水平的限制，1H-MRS很难直接准确将VOI定位其上进行代谢物变化的测定。因此，本研究采用单体素(single voxel)检测技术，采集容积为1.0ml(10mm×10mm×10mm)以降低核团外结构对测量结果的干扰;选取基底神经节纹状体的豆状核作为1H-MRS检测的VOI，来检测NAA/Cr、Cho/Cr和NAA/Cho比值的变化[5、6]。同时，通过相对浓度的比较可以消除部分系统误差，也使不同研究结果之间的可比性增强。
本研究发现PD早期患者(H-Y I级)患侧肢体同侧豆状核及正常对照组左右两侧豆状核的NAA/Cr、NAA/Cho及Cho/Cr的比值无统计学意义(P&>0.05)。PD组早期患者(H-Y I级)患侧肢体的对侧豆状核及中晚期患者(H-Y II级、III级、IV级)的左右两侧豆状核的NAA/Cr及NAA/Cho比值显著低于正常对照组(P&<0.05)，此结果与Lucetti等[6]和Terakawa等[7]研究结果基本相似。NAA/Cr比值的下降提示PD患者患侧肢体的对侧纹状体多巴胺神经元或轴突的破坏和缺失以及功能的异常，这与PD的病理学改变相一致[8];同时PD早期患者的患侧肢体的对侧豆状核较对侧NAA/Cr显著减低，这与PD早期患者的临床症状一致，也与范益军等人[9]的SPECT研究结果相一致。而PD组早期患者(H-YI级)患侧肢体的对侧豆状核及中晚期患者(H-Y II级、III级、IV级)的两侧豆状核Cho/Cr比值稍显增加，显示局部脑组织的细胞膜合成和降解发生异常，存在神经胶质细胞增生现象。但比值增加不明显，无统计学意义(P&>0.05)。此研究结果与Choe等[13]及王大力等[14]研究结果相似。另外，在本次研究中，发现早期患者(H-Y I级)患侧肢体的对侧豆状核及中晚期患者(H-Y II级、III级、IV级)的两侧豆状核NAA/Cr、Cho/Cr、NAA/Cho比值无显著性差异(P&>0.05)，无统计学意义，说明随着PD患者病情的加重，其纹状体相应的NAA/Cr、Cho/Cr、NAA/Cho比值变化不明显，无法客观的判断PD患者的病情程度。
目前，国内外同行、专家在对1H-MRS对PD诊断意义的研究结果还很不统一。Federico F等[11]及Davie等[12]研究表明：PD组两侧基底节区NAA/Cr、Cho/Cr比值与健康对照组相比无显著性差别;Choe等[13]和王大力等[14]发现PD患者黑质、豆状核和苍白球区的NAA/Cr比值对应的有症状侧低于无症状侧，认为示神经元的缺失，而Cho/Cr比值无差异;Taylor等[10]研究认为相应区域Cho/Cr较正常人降低，认为示相应区域的功能障碍的表现;Lucetti、Terakawa和黄海东等[6、7、15]的研究却发现黑质、基底节神经区或者大脑皮层的NAA/Cr、Cho/Cr比正常人的下降，反应了神经元丢失或功能障碍以及细胞膜合成的增加和有神经胶质细胞增生现象。本研究同Choe等和王大力等的研究结果基本相似。结论不统一可能由多种因素造成：(1)测量仪器、硬件及技术参数等的不同设置所致，不同研究者采用的设备、序列、方法可能截然不同，如不同场强的磁共振仪器，采用不同的采样方法是单体素采样或是采用多体素法采样;(2)研究中的取样部位解剖结构比较小，准确定位比较困难，或是过小的采样区间容易受到部分容积效应的影响，使其代谢物浓度受到相邻组织代谢物的影响;(3)1H-MRS的空间分辨率欠佳导致测量结果为不同组织和结构的平均信号[16];(4)老年病人基底节区域的缺血性改变及随着年龄的增长顺磁性无机盐沉积的都可能干扰数据的结果[17]。
可见，通过对PD患者1H-MRS检测不仅能反应相应部位的神经细胞病理生理改变，还可以为PD早期患者的临床诊断提供客观依据，但是否有助于PD病情严重程度的判断仍有待进一步的研究。
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