【关键词】 肝纤维化；超声；核素； 计算机体层摄影；磁共振扩散加权成像
我国是乙型肝炎的高发国家，肝癌的发生率约占全世界的45％。众所皆知，乙型肝炎→肝纤维化→肝硬化→肝癌是一个渐进发展的病理过程，如何早期诊断肝纤维化、有效地阻断或干预肝纤维化的进程，正是当今研究的热点和难点，应用超声、核医学、CT和MRI等无创性影像学检查手段，对早期肝纤维化作出诊断和分期，是进行有效地干预和治疗的前提。本文就各种影像学检查方法，尤其是DWI在肝纤维化诊断中的研究进展作一综述。
超声检查
肝纤维化是在肝细胞坏死及炎症刺激的基础上，发生肝实质内纤维结缔组织异常增生的病理过程。随着这种病理变化加重，进一步可以引起肝脏形态的异常、脾脏增大、门静脉侧枝循环建立等继发性改变。此时，二维超声可表现为肝实质回声不均匀、粗糙、结节样改变等实质回声异常；也可见肝包膜不规则或波纹状、肝缘变钝、肝内静脉变细和门静脉增粗、侧枝血管增多、胆囊壁增厚、脾脏肿大等间接表现。这些均可视为诊断肝纤维化和肝硬化的客观指标[1]。Zheng等[2]通过44 项超声评价指标研究认为，肝表面回声、肝实质回声及胆囊壁厚度这三项指标，可以独立作为预测肝纤维化最有价值的信息，并将门静脉主干最大流速及胆囊壁光滑程度视为判断肝脏炎症轻重最敏感的指标。
Colli等[3]研究认为肝表面结节样不规则程度，是诊断临床无症状性重症肝纤维化或肝硬化的一种无创且比较准确的方法，如果采用高频探头可以使肝表面回声图象更加细腻，能够大大提高其诊断的敏感性。但不足的是当探头距肝脏表面过远时(如肥胖患者)，对肝纤维化检测的能力就会显著减低。国内也有报道，采用高频探头及多种超声技术，比较研究发现肝包膜的形态变化与肝硬化程度之间具有高度的一致性，并且通过对肝包膜结构细微变化的分级，可以较准确地反映肝纤维化的病理学变化。
Bernatik等[4]报道正相反，认为多普勒超声检测门静脉、肝静脉和肝动脉并非诊断肝纤维化有效的方法，也不能用于判断肝纤维化的严重程度。而且，要求患者在相同条件下进行重复检查本身就很困难，同时还存在很大主观因素的差异。
核素扫描
核医学检查是利用放射性核素或稳定核素标记的体内生理性代谢物或类似物，示踪机体脏器的血流灌注、功能改变、代谢变化， 同时利用组织或器官病灶内、外核素分布的浓度差异，显示组织器官和病变的位置、形态、大小等解剖学结构的异常， 获得有关脏器的解剖、功能及病变情况的信息，以达到早期诊断病变和对脏器功能的评价。核医学在功能检测和显像方面具有独特的优势，随着正电子显像仪器的普及， 受体配基及基因片段或探针等分子显像剂标记物的研究成功和临床应用，核医学检查在肝脏疾病诊断的应用将更加广泛。
肝实质显像技术主要是建立在肝脏单核巨噬细胞的吞噬胶体颗粒功能的基础之上。在静脉注射放射性核素标记物后，首过肝脏时约90%被肝脏内单核巨噬细胞系统吞噬，并均匀地散布在整个肝脏而显影，肝实质显像实际显示的是肝脏内皮细胞的功能与分布，当肝脏发生弥漫性或局灶性病变时，病变部位吞噬细胞的功能减低或数量减少、甚至消失，病变区核素分布呈放射状减低或缺损。肝纤维化、肝硬化的显像主要与疾病过程和严重程度有关。肝纤维化及早期肝硬化与慢性肝炎之间没有截然的分界，常合并脂肪浸润，表现为肝肿大，但放射性分布大致正常。随着病变的进展，可出现放射性分布稀疏、不均匀、甚至局限性缺损。Hoefs[5]等通过PET观察了216例慢性肝炎患者的脾容积，结果发现脾脏增大程度与肝纤维化轻重呈明显相关性，无纤维化的肝脏或经活检证实为轻度肝纤维化组，脾脏容积的上限值平均为36.7%，早期肝硬化组上限值为52%，晚期肝硬化组上限值超过75%。可见核医学检查能较准确、安全地测定肝脏血流与动脉血流的比值，但其缺点是空间分辨率低，确定局部血流参数的准确性不高，也不能直接测量门静脉血流内的放射性物质活性。
CT
1967年Godfrey Hounsfield发明了CT，自此在临床上开始广泛应用，并且日趋成熟和完善，至今已可用于全身各个部位、各脏器的检查。对于肝脏的检查除常规的形态学诊断外，甚至能够完成血流灌注和功能的成像。
肝炎、肝纤维化和早期肝硬化之间并没有明显的形态学区分，但有人研究发现此时肝脏实际已产生血液动力学的差异。根据Van等肝脏CT 灌注研究结果，肝脏灌注时间、肝动脉分数、平均通过时间这三项指标，在肝硬化组与慢性肝病组、肝硬化组与正常对照组之间具有显著性差异，显示出肝硬化的血流灌注呈明显减少，可见动态增强CT扫描完全可以检测肝脏血流灌注的变化。
已明确在肝纤维化和肝硬化的情况下，肝脏整体血流灌注量减少，早期全肝血流量不变或轻度下降，后期门静脉血流减少，肝动脉血流灌注相对增加。然而，Jiang[6]等研究结果显示，随着肝纤维化和肝硬化程度的加重，初期肝动脉的血流量持续下降，而后期肝动脉的血流量呈上升趋势，同时门静脉的血流量会持续下降。另外，Nkaashige等通过MSCT灌注成像后处理得到HPP，结果为：正常对照组&>慢性肝炎组&>肝硬化组，说明随着肝纤维化和肝硬化程度的加重，门静脉血流量呈逐渐减少，但也有部分学者的研究结果相反，认为肝硬化组与正常对照组之间的血流灌注量无显著性差别。这种不同的结论分析可能与病例的选择、研究设计方法等多种因素有关。还有作者报道使用核医学检查的示踪剂，来进行肝脏血流CT灌注成像研究[7]，Materne等[8]研究提出采用大小分子对比剂检查也可评价肝纤维化的异常[9]。但这种方法存在很多局限性，有一定的放射性损伤、显示不全面、易受呼吸运动干扰产生伪影、影响灌注指数测量的因素诸多，而且该方面的研究目前尚缺乏严格的灌注参数与病理对照，有待进一步深入研究。
MR扩散成像（DWI）
1.肝脏纤维化DWI的应用基础 磁共振扩散加权成像
（diffusion weighted imaging，DWI）是一种全新的磁共振功能成像技术，对组织内水分子的运动高度敏感。当组织内结构发生变化时，组织内水分子的运动受到不同程度的限制影响，DWI就是通过检测这种生物体内水分子的运动情况来分析组织结构，显示组织内病理生理改变的量化信息指标，最后达到诊断目的。肝纤维化患者的肝实质内含水量的变化可以通过DWI进行测量。组织学中肝纤维化的主要成分是胶原，而胶原内的质子含量少且结合紧密，制约了组织内的水分子运动。根据上述理论，可以推论肝纤维化的扩散效应应该是减低的，实际已得到不少学者研究的论证。
2.肝脏纤维化DWI的技术要求
DWI的成像方法是在SE（spin-echo）T2加权序列基础上，在180°脉冲的前后施加两侧对称性扩散敏感梯度场，使两个扩散敏感梯度场分别造成质子的去相位和相位重聚，由于运动质子不能相位重聚，导致信号强度衰减，形成不同信号强度的DWI图像。如果所施加的扩散敏感梯度场用b值来表示，那么b值就是扩散敏感度，其大小与两个扩散敏感梯度脉冲的场强、持续时间、间隔时间有关。正常人体内各种脏器运动包括呼吸和毛细血管微循环灌注等都会对扩散信号强度造成影响，因此通过DWI图像测得的扩散系数只能作为表观扩散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）。此值大于真实的扩散系数（DC）值。
DWI只能检测与施加扩散敏感梯度场方向相一致的水分子扩散运动情况。肝脏DWI主要使用横断位，多数学者习惯选择从X(频率编码)、Y(相位编码)、Z(层面选择)三个方向同时施加扩散敏感梯度场或直接使用三个方向的合成图像，因为通过三个相互垂直平面的DWI图像所计算出的平均ADC值比较真实、准确[10]。目前我们所使用的DWI 图像，其信号强度并不仅反映水分子的弥散，也包括T2对比、质子密度对比和弥散对比叠加在一起的综合图像。
选择合适的b值对提高DWI图像质量和ADC值测量的准确性至关重要。DWI反应的是体素内的水分子运动情况，而不能反映超出体素外的水分子运动。当选取低b值施加弥散梯度场时，水分子的布朗运动超出体素范围，低b值时所测得的ADC值更倾向于反映组织内的血流灌注；而高b值时，血流灌注超出了一定的体素范围，反映的是组织内水分子的运动。因此，采用的b值越小，得到的ADC值就越大，低b值受血流灌注影响大，高b值最接近DC值，应用高b值或高b值差是接近真实DC值的最有效的方法[11、12]。所以多数研究者主张肝硬化DWI成像应选择尽可能高的b值。有研究[13]结果表明，选择b=600s/mm2时，结果能够作出轻度纤维化(S0-S1)-中重度纤维化(S2-S4) 的鉴别，为临床早期干预和治疗肝纤维化提供重要依据。
3.肝脏纤维化DWI临床应用
有关肝脏弥漫性病变DWI 成像评价，文献多集中于ADC 值的变化。有人将DWI 图像信号强度SI 值和ADC 值、EADC 值一起作为弥散加权成像参数值进行分析和比较，发现他们之间的变化规律并不一致，不论b 值大小其值总是随着肝纤维化的程度而增加，同时可以有效区别重度肝纤维化和肝硬化，但无肝纤维化组和轻、中度肝纤维化组之间无法区分。ADC值与EADC值之间存在很好的负相关，当b值取300和600s/mm2时，两者均表现出随肝纤维化程度加重而依次下降和上升的规律，尤其b=600=s/=mm2 时，两者都能将轻、中度组肝纤维化与无肝纤维化和重度肝纤维化或/和肝硬化组进行准确区分。
肝纤维化及肝硬化与ADC值的关系近来有一些文献报道，但结果存在争议。多数学者认为肝纤维化及硬化的肝组织中水分子扩散效应降低，ADC值小于正常肝脏，并且经统计学分析两者之间有明显的差异[14]。Girometti等[15，16，17]研究认为，ADC值=1.31x10-3s/mm2能够区别肝纤维化和正常肝脏，可以视为正常肝脏与早期肝硬化的临界值，依据是ADC值下降是由于肝内纤维增生，使肝血窦血流量减少、灌注降低，限制了水分子的Brown运动。Roth等[18]研究发现，ADC 值并不能有效的区分S1期和S0期，提示对早期肝纤维化的诊断尚存在一定的局限性，原因可能与S1 期肝内ECM沉积较少、胶原纤维分布稀疏、内皮下基底膜未能形成等有关，这些不足以明显限制水分子的扩散运动。
有关肝纤维化背景下肝实质炎症坏死对DWI的影响，文献报道不一。Kninuma等[19]研究结果显示ADC值与肝实质炎症坏死之间的病理学分级没有相关性； Aubec[17]等根据DWI对肝纤维化和肝硬化的初步研究发现，ADC值与肝纤维化血清学标记物、病理评分和肝功能严重程度Child-Push评分之间有明显关系，认为ADC值在一定程度可反映肝纤维化的严重程度，对于评价肝脏纤维化分期有帮助。但也有学者的研究显示不同的结论，认为肝纤维化并不能用DWI水分子受限来评估[20]；Boulanger等[21]研究发现ADC 值与肝炎及肝纤维化分级之间并无明显相关性。
有关上述不同的研究结论，除各自的研究方法和路线差异外，还需要大量的实验研究作进一步的论证。
展望
DWI是唯一能在活体检测组织内水分子扩散运动的无创性影像检查方法，临床广泛应用于多种疾病的诊断。近年来随着快速MR成像序列如平面回波成像(echo planar imaging，EPI)，以及单次触发、呼吸门控、心脏门控等新技术的应用，DWI在肝脏的应用日趋成熟。
磁共振DWI-ADC值的测定能反映肝硬化的动态变化，是评价肝硬化的有价值的参考指标，通过ADC值的变化，可以对肝纤维化作出诊断，对肝硬化做出早期诊断，并能判断病变的严重程度，为指导临床干预、治疗、预后评估提供有价值的信息。
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