作者：谢萍 冯俭 乔峰妮 张莹 温海莹 姜海燕 李霞
【关键词】 子宫肌瘤 中医药疗法 随机对照试验 献质量评价
子宫肌瘤(uterus myoma)是女性生殖系统最常见的良性肿瘤，有“妇科第一瘤”之称，其真正的发病率很难统计。很多患者临床上因无症状或因肌瘤较小而不易发现。根据尸体解剖的材料(Novak，Woodruff)发现，30岁以上妇女约有20%潜在大小不等的子宫肌瘤[1]。流行病学资料表明，子宫肌瘤的发病率近年呈不断上升趋势，且发病年龄趋于年轻化[2]。
近年来，大量临床研究报道中医药治疗子宫肌瘤确有疗效。然而，临床研究资料发现，中医临床研究在方法学这一关键领域还很薄弱，如纳入标准和排除标准不明确、疗效判定标准不统一、严格随机对照临床研究文献较少等。由于临床试验的规范性较差，对中医药临床疗效缺乏客观、科学的评价，不能确认中药治疗子宫肌瘤的临床有效性和安全性，严重影响了研究结论的推广。本研究主要收集1989－2006年发表的有关中医药治疗子宫肌瘤临床研究文献，从文献的一般情况，诊断、纳入、排除标准，疗效判定标准，研究方案设计(组间均衡性、随机、盲法、分配隐藏、干预措施、统计学方法、失访和脱落病例的记录、不良反应)4个方面分析中医药治疗子宫肌瘤临床研究在科研方案设计、疗效评价等方面的现状及存在的问题，对研究文献质量的总体水平作出评估。
1 对象与方法
1.1 纳入标准
纳入1989－2006年发表的有关中医药治疗子宫肌瘤的随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)。文中提到“随机”、“随机对照”和“随机分配”的临床试验均纳入，无论是否采用盲法。语种限于中文和英文，用药途径不作限制。
1.2 排除标准
①数据不全的摘要、综述、经验总结、理论探讨、动物实验研究报道、个案报道；②文章内容及数据有重复的部分。
1.3 文献检索方法及策略
计算机检索：《中国期刊全文数据库》(CNKI)(1989－2006)、《中文科技期刊数据库》(VIP)(1989－2006)、《中国生物医学期刊文献数据库》(CBM)(1989－2006)、MEDLINE、EMBASE外文数据库以及相关的
参考文献
。手工检索：《中国循证医学杂志》2006年(1－10)期、《国外医学·妇产科学分册》2006年(1－6)期、《中华妇产科杂志》2006年(1－8)期、《中华实用妇科与产科杂志》2006年(1－6)期、《实用妇产科杂志》2006年(1－10)期、《现代妇产科杂志》2006年(1－7)期、《世界核心医学·妇产科分册》2006年(1－6)期、《全科医学》2006年(1－10)期等医学杂志及其有关文献，并查阅文献的参考文献
以查缺补漏。中文主题词为：“子宫肌瘤”、“中医”、“中医药”、“中药”、“中草药”、“中成药”、“随机”、“对照”、“空白”；英文主题词为：“uterus myoma”、“leiomyoma uteri”、“fibromyoma uteri”、“traditional chinese medicine”、“chinese medicine”、“chinese drug”、“chinese patent medicine”、“chinese herb medicine”、“plants medicine”、“medicine complementary”、“randomize”、“control”、“placebo”。 1.4 资料提取和质量评定
2名研究者独立进行文献选择和资料提取工作，而后进行交叉核对，遇不一致的文献进行复核，通过讨论解决，必要时向相关专家咨询解决。纳入研究的方法学质量采用质量评价JADAD量表[3]进行评分，RCTs分为1～5分(1～2分为低质量研究，3～5分为高质量研究)[4]。非盲法的半随机试验未报告退出病例及退出原因者计0分。此外，随机分配隐藏方案采用Cochrance手册[5]及Schulz等[6]报告的计分法。
1.5 文献质量评估内容
从文献的一般情况，诊断、纳入、排除标准，疗效判定标准，研究方案设计(组间均衡性、随机、盲法、分配隐藏、干预措施、统计学方法、失访和脱落病例的记录、不良反应)4个方面进行评定。
2 结果
检索文献中，《中国期刊全文数据库》485篇，《中文科技期刊数据库》676篇，《中国生物医学文献数据库》131篇，按照上述纳入排除标准进行剔除后，最终获得临床试验研究文献293篇，符合纳入标准的随机对照临床试验文献69篇。
2.1 文献的一般情况
文献的一般情况主要从发表杂志、研究机构、病例来源、基金支持及多中心5个方面来描述。发表在核心期刊杂志33篇(47.8%)，非核心期刊36篇(52.2%)；发表在国家级杂志21篇(30.4%)，地方性杂志38篇(55.1%)，医药院校学报10篇(14.5%)。研究者的单位以省市级医疗单位和研究机构为主，共43篇(62.3%)，大学附属医院者有13篇(18.8%)，市级单位以下者13篇(18.8%)。病例的来源：46篇描述来自门诊(66.7%)，3篇来自住院部和门诊病例(4.3%)，20篇没有描述(29.0%)；基金支持有4篇(5.8%)，多中心研究者有1篇(1.4%)。
2.2 诊断标准
采用西医诊断标准的文献有64篇。其中45篇为教科书标准，占65.2%；11篇为卫生部门制定的标准，占16.0%；8篇为自拟标准，占11.6%；涉及中医标准的有15篇，占21.7%；有5篇文献无任何诊断标准，占7.2%。
2.3 纳入和排除标准
采用教科书或卫生部门制定明确的纳入标准文献有22篇，占31.9%；有一定的纳入标准但不全面的文献有16篇，占23.2%；14篇文献对纳入标准仅有散在描述，占20.3%；17篇文献无任何的纳入标准，占24.6%。12篇文献采用教科书或卫生部门制定明确的排除标准，占17.4%；10篇文献有一定的排除标准，但有欠缺，占14.5%；14篇文献只是散在的描述，占20.3%；33篇文献无描述，占47.8%。
2.4 疗效判定标准
采用疗效标准的文献有57篇。11篇采用教科书上的疗效标准，占15.9%；28篇采用卫生部制定的公认的疗效标准，占40.6%；18篇采用自拟标准，占15.9%；12篇无疗效判定标准，占17.4%。47篇文献的主要疗效判定标准与研究目的的相关性较好，无一篇区分主要结局指标和次要结局指标。
2.5 研究方案设计质量
2.5.1 组间均衡性
48篇文献进行部分的年龄、病程的组间基线比较，有统计学的意义，占69.6%；6篇研究只是简单陈述了各组年龄、病程的基本情况，但未见明确的组间均衡性比较，占8.7%；15篇未作描述，占32.3%。
2.5.2 随机化的质量
2篇文献采用随机数字表的方法，占2.9%；8篇文献是按照就诊顺序的半随机，占11.6%；59篇文献未描述任何的随机分配方法，占85.5%。
2.5.3 盲法的运用
2篇文献采用双盲，占2.9%；其余67篇文献未涉及盲法使用。
2.5.4 分配方案隐藏的方法
无一篇文献提及分配方案隐藏。
2.5.5 干预措施
从方药组成、用量、用法、剂型、疗程5个方面进行评价。治疗组标准化和稳定性较好的有25篇，占36.2%；标准化和稳定性一般的有32篇，占46.4%；标准化和稳定性差的有12篇，占17.4%。69篇文献没有1篇是交叉试验。
2.5.6 退出与失访病例的记录与分析
除1篇进行了失访的描述，其余无1篇对退出与脱落病例进行描述。无1篇描述受试者依从性的测试。23篇文献提及随访(33.3%)，其中7篇有合适的随访(10.1%)，16篇随访内容不全面(23.2%)；46篇未进行随访(66.7%)。
2.5.7 统计学方法
所用方法有卡方检验、配对t检验。31篇文献事先确定了统计学方法，占44.9%；38篇文献对统计方法未描述，占55.1%；41篇文献能从文章中判断出统计方法正确，占59.4%；28篇文献无法判断，占40.6%。计量资料15篇，计数资料36篇，两者兼有的18篇；49篇仅给出判定指标的P值范围，占71.0%；15篇文献给出具体的检验统计量和P值范围，占21.7%；5篇文献未描述检验统计量及P值情况，占7.2%；69篇文献均无后验性统计分析(即事先未计划进行的统计分析)。
2.5.8 不良反应的记录
25篇报道了对不良反应的观察。1篇记录了2组发生胃部不适、食欲减退、潮热、性欲减退、肝功能损害等不良反应的例数，占1.4%；10篇记录了不良事件的具体报告(记录各组不良事件的症状和例数，但未进行统计学检验)，占14.5%；6篇只是提及不良反应，但未记录各组的例数，占8.7%；44篇文献未提及不良反应，占63.8%；8篇未观察到不良反应事件的发生，占11.6%。
3 讨论
本研究对纳入的69篇随机对照临床研究文献进行质量学的评价，发现中医临床研究在方法学这一关键领域还比较薄弱，表现在缺乏严谨合理的方案设计，缺乏严格的质量控制标准，如方法学质量比较低下，严格随机对照临床研究文献较少；纳入标准和排除标准不明确；疗效判定标准不统一，且临床结局指标不够全面；统计方法水平比较落后；对不良反应、随访失访资料的收集欠缺等方面。
3.1 一般情况
从所纳入的文献来看，近年来文献发表的主要研究机构以省市级单位为主，多在核心杂志发表，文献的真实性及可信度较前有所改善。但基金支持及多中心研究很少，这将是我们今后研究努力的一个方向。
3.2 方法学质量
本研究纳入的试验质量普遍不高，按照循证医学对文献质量评价的标准Jadad量表进行评分，没有1篇超过2分，故都属于低质量的试验。这些随机试验极少描述研究设计质量，如随机化方法、盲法及随机分配方案的隐藏。
3.2.1 随机化
随机对照临床试验被公认为是评价疗效的“金标准”。高质量的临床随机对照试验遵循了随机化和对照的原则，具有最高的论证强度，最有说服力，它保证组间比较的均衡性[7]。本系统评价纳入的69篇研究中，除2篇采用随机表的分配方法外，8篇是按照就诊时间先后顺序分配的半随机对照，其余59篇仅在文章中提及“随机”，未对随机方法进行简要的概述，不能判定其随机分组的正确性。
3.2.2 盲法
盲法主要目的是克服可能来自研究者或受试者的主观因素所导致的偏倚，避免观察测量的客观性和可靠性受到干扰[8]。但在临床实际工作中盲法应用很少。本研究结果显示盲法使用率过低，2篇文献使用双盲，其余未涉及此方法，从质量评价标准来判断，该研究不可避免存在测量性偏倚的可能性。
3.2.3 分配方案隐藏
分配方案隐藏能够有效地防止选择性偏倚[9]。本研究所纳入的文献无1篇提到分配方案隐藏，从质量评价标准来判断，则该研究不可避免存在选择性偏倚的可能性。
3.2.4 组间基线比较
基线是指处理措施执行之前被研究对象的基本情况[10]。如果基线资料在2组之间差别很大，则可认为2组资料缺乏可比性，其研究结果也就不宜相比。本研究中，69篇纳入文献中48篇文献进行了组间基线的比较，有统计学意义，其余6篇研究只是简单陈述了各组年龄、病程的基本情况，但未描述统计学比较。总体来说，文献的组间均衡性较好，具有可比性。
3.3 诊断、纳入及排除标准的设定
临床研究文献的诊断、纳入及排除标准应该按照国际上公认的、卫生部或国家中医药管理局等政府部门、教科书等标准来制定，这样避免了文献选择性的偏倚。69篇文献中，西医诊断标准合适的有56篇，纳入标准明确的文献有22篇，12篇有明确的排除标准。可见，本病的诊断并不困难，多能采用统一的诊断标准，而在纳入和排除标准方面，由于描述得不够全面，使得在病例入选时存在选择上的偏倚，混杂了一定的异质性因素。
3.4 疗效判定指标与疗效标准的选择
临床研究文献的疗效判定标准也应该按照国际上公认的、卫生部或国家中医药管理局等政府部门、教科书等标准来制定。疗效标准以及观测指标的不统一会影响疗效的判定和结论的分析。因此，如何选择能真实体现中医疗效的结局指标、统一疗效判定标准是正确评价中医疗效的关键所在。
3.5 统计学方法
从统计学角度进行审查，文献的评价就要从统计研究的设计是否严谨、资料收集和表达是否正确、统计分析方法是否合理、计算和结果解释是否准确等几个方面进行。统计方法正确与否直接影响我们疗效的判定。因此，统计学方法的正确性运用有待进一步提高。
3.6 退出、失访病例的分析与记录
意向治疗分析是指将研究中退出、失访或无应答者，均应作为无效处理，这样可以避免夸大疗效。在所有文献中只有1篇文献提到有失访的问题，但未进行意向治疗分析，其余文献未提及退出或失访，这对于疾病的真正治疗效果、远期疗效进行观察是相当不利的，这是我们应当要重视的。
3.7 不良反应
按照规范的临床试验(good clinicalp ractice，GCP)[11]，一定要对药物的不良反应进行观察和报道，这也是对临床试验设计和文献报道质量的反映。本研究1篇记录各组不良事件的症状和例数，进行统计学检验，10篇记录了不良事件的具体报告(记录各组不良事件的症状和例数，但未进行统计学检验)。所有文献均未报道严重不良事件(SAE)。这样使我们很难准确的判定药物的安全性。
综上所述，中医药治疗子宫肌瘤虽然积累了许多方法，但迄今为止，在关于子宫肌瘤中医药研究中，高质量的数量较少，缺乏大样本、多中心、随机对照的有资金资助的临床研究，研究质量的总体水平亟待提高，一些先进科研方法还没有得到运用或较广泛的运用。