作者：裴丽君 邹继珍 林久治 吴莎 武继磊 陈功 宋新明张霆 郑晓瑛
【摘要】 目的 通过病理解剖学诊断分析中国出生缺陷高发区死胎死产病因及孕周的分布特点，为提高出生缺陷监测诊断准确性提供重要依据。 方法 由山西省吕梁地区医院收集2004年2月至2006年3月间160例死胎死产病例，由儿科病理学专家进行尸体解剖及病理学检查建立数据库，将病理检查发现的出生缺陷按照国际疾病ICD-10编码分类，同时将不同部位出生缺陷按照不同孕周分组后进行统计分析。 结果 ①160例死亡病例中确诊为出生缺陷的病例占84.4 %(135/160)，无出生缺陷的病例占15.6 %(25/160);②孕周&<20、20周～和28周～中有出生缺陷的病例占全部尸检病例的比例分别为6.3 %(10/160)、26.9 %(43/160)和51.3 %(82/160);③单发体表和单发内脏畸形共占28.2 %(38/135)，多发体表、多发内脏及二者合并畸形占71.9 %(97/135);孕28周前死亡的病例中有内脏畸形的占11.9 %(19/160)，孕28周～死亡的病例中有内脏畸的占45.0 %(72/160);④神经管畸形仍然是死胎死产的主要死因，占36.3 %(58/160)，其他非致死性出生缺陷的死因包括弥漫性肺出血、胎粪吸入综合征、呼吸窘迫综合征、颅内出血等，其中28.1 %(45/160)死于孕28周后。 结论 对死胎死产病例进行病理解剖学检查，可以大大提高出生缺陷诊断准确性，降低部分内脏畸形漏报率，为完善出生缺陷监测、提高出生缺陷监测质量提供可靠依据。
【关键词】 出生缺陷;病理解剖;体表畸形;内脏畸形
【Abstract】 Objective To provide evidence for birth defects surveillance by analysis of characteristics of congenital malformation pathoanatomy in the high prevalence areas of birth defects in China. Methods Pathoanatomic database was from Lvliang city′s hospital and three counties′ hostitals of Shanxi province between February 2004 and March 2006. Autopsy and pathologic examination for 160 cases of fetal deaths and stillbirths were performed. The percentages of birth defects were classified according to International Classification of Diseases， Tenth Revision codes(ICD-10 codes) after postmortem examination. Results ①The proportion of cases with and without congenital malformations in 160 stillbirths and fetal deaths was 84.4 %(135/160) and 15.6 %(25/160)， respectively. ②Detected cases with congenital malformations of &<20、≥20-28 and ≥28 gestational weeks accounted for 6.3 %， 26.9 % and 51.3 %， respectively. ③Total of isolated external and internal anomalies accounted for 28.2 %(38/135)， while multiple-internal， multiple-external anomalies and external associated with Internal anomalies totally accounted for 71.9 %(97/135); internal anomalies diagnosed before 28 gestational weeks accounted for 11.9 %(19/160)， and that of more than 28 gestational weeks 45.0 %(72/160); ④Neural tube defects(NTDs) are still a leading cause of death in perinatal fetuses. The causes of death for other non-lethal malfbrmations include diffuse pneumorrhagia， meconium aspiration syndrome， respiratory distress syndrome and intracranial hemorrhage， and most of them occurred after 28 gestational weeks. Conclusion The results suggest that the pathoanatomic examination for fetal deaths and stillbirths provide more accurate evidence for birth defects diagnosis， improve the quality of birth defects surveillance.
【Key words】 Birth defects; Pathoanatomy; External anomalies; Internal anomalies
出生缺陷预防策略和措施的制定需要可靠的临床诊断和流行病学调查数据，出生缺陷数据主要来源于出生缺陷监测，通常包括以医院为基础和以人群为基础的出生缺陷监测。出生缺陷可以在出生前、出生时或出生后的任何时间被发现，监测时间范围及监测缺陷的种类可直接影响出生缺陷的出生患病率[1]。本文根据160例死胎死产尸体解剖及病理学检查数据，分析各种畸形在不同孕周的发生比例，为完善出生缺陷监测、提高出生缺陷监测质量提供依据。
对象与方法
一、对象
2004年2月至2006年3月间，山西省吕梁地区医院收集到160例死胎死产病例，其尸体解剖及病理学检查数据由儿科病理学专家提供。病例为孕9周至出生后7 d的死胎、死产和新生儿死亡，其中各种原因导致的引产病例为65例，占全部尸检病例的40.6 %(65/160)，在引产病例中有11例是因重大出生缺陷采取终止妊娠的死胎。本研究经首都儿科研究所和山西医科大学伦理学委员会审查批准后实施，对死胎死产病例的收集和病理诊断均通过《知情同意》程序后完成。
二、方法
1.病理学诊断方法：从2004年2月开始，在吕梁地区医院，柳林、交口和中阳3个县级医院妇产科建立了死胎死产病理解剖室[2]，收集死胎死产病例标本，由儿科病理学专家定期到现场开展尸体解剖工作，将各脏器标本分装，低温条件下转运，制备病理切片，通过显微镜检查后反馈正式的病理报告;病理资料包括大体检查、镜下观察、病理诊断、图片及病理报告记录相关资料等。本研究现场主要由首都儿科研究所和山西医科大学儿科医生、儿科病理专家，以及受过统一培训的妇幼保健和计划生育医务工作者完成。
2.疾病诊断标准：研究病例全部经解剖病理学检查后，按照国际疾病ICD-10编码进行分类[3]。将发生于体表的单一畸形定义为单发体表畸形;在同一病例中，同时发生2个以上的体表畸形定义为多发体表畸形;将发生于内脏的单一畸形定义为单发内脏畸形;在同一病例中，同时发生2个以上的内脏畸形定义为多发内脏畸形;同一病例既有体表畸形又有内脏畸形定义为体表合并内脏畸形。对于具有多个诊断的多发畸形病例，按照畸形的严重程度依次排列为第一、第二、第三等多个诊断，所列疾病名称以第一诊断作为分类变量;各系统疾病及畸形的死亡原因分类，见参考文献[2]。
3.统计学处理：用Epidata软件进行数据录入，统计分析采用SPSS 10.0 for Windows完成。
结 果
一、出生缺陷占死亡病例的比例
出生缺陷检出率为84.4 %(135/160)，其他原因死亡病例占15.6 %(25/160);在检出的135例出生缺陷中，单发体表与单发内脏畸形共占28.2 %(38/135)，复合畸形(同时检出2种以上畸形)占71.9 %(97/135);内脏畸形共占56.9 %(91/160);孕28周前死亡的内脏畸形占11.9 %(19/160)，孕28周～死亡的内脏畸形占45.0 %(72/160)，见表1。
复合畸形中，最多的有13种畸形。单发体表畸形主要以神经管畸形(neural tube defects，NTDs)为主，包括无脑畸形、脊柱裂和脑膨出，占36.2 %(58/160);多发体表畸形多数为NTDs伴发颌面部畸形、眼耳畸形、肢体畸形、胸廓畸形、足内(外)翻畸形等;单发内脏畸形包括先天性心脏病(如房间隔缺损、室间隔缺损、单脐动脉等)、肺分叶畸形、肺发育不全、肝脏畸形、副脾或多脾畸形、肾缺如、多囊肾等;多发内脏畸形多数为先天性心脏病伴发肺发育不全、肺分叶畸形、肝脏畸形、回肠或小肠或结肠畸形、肾缺如等;体表合并内脏畸形多为NTDs伴发先天性心脏病及其它内脏畸形等。
二、各种出生缺陷孕周分布
160例尸检病例平均孕周为(30.1±11.1)周。孕周&<20、20周～和孕28周～尸体解剖病理诊断发现的出生缺陷形儿占全部尸体解剖病例的比例分别为6.3 % (10/160)、26.9 %(43/160)和51.3 %(82/160)，见表2。表1 不同部位单畸形在不同孕周的比例
三、不同孕周病例死亡原因
神经系统畸形仍然是死胎死产的主要死因，主要以NTDs为死亡原因的占的36.3 %(58/160);其他各种非致死性畸形的死因主要因为合并了弥漫性肺出血、胎粪吸入综合征、呼吸窘迫综合征、颅内出血等内脏疾患;非致死畸形多为内脏畸形，28.1 %(45/160)死于28周以后，见表3。表2 各种畸形在不同孕周尸检病例中的分布 表3 不同孕周病例死亡原因分布情况[例(%)]
转贴于讨 论
一、出生缺陷监测应从孕28周前开始
已有研究提示，按照孕28周至出生后7 d这一监测时段进行监测可导致相当一部分出生缺陷漏报，其中一部分是孕20周以前的死胎、28周前因采取医学手段终止妊娠，但按照监测规定无须登记上报而被漏报的出生缺陷[1]。本研究显示，&<20、20周～和28周～的畸形病例占全部尸检病例分别是6.3 %(10/160)、26.9 %(43/160)和51.3 %(82/160)，如果监测时间为孕28周至生后7 d，则在本研究中至少有30.0 %出生缺陷病例被漏报，如果监测时段定为20周及以上，大约则有6.0 %的病例被漏报。同时，NTDs在&<20、20周～、28周～占全部病例的比例分别为5.0 %(8/160)、23.8 %(38/160)和13.8 %(22/160)，如果监测时间为孕28周至生后7 d，则大约29.0 %的NTDs被漏报，如果监测时段定为20周及以上，则大约有5.0 %的NTDs被漏报。因此，监测时段的长短对于出生缺陷患病率有着不可忽视的影响。张霆等[1]对山西省吕梁地区0～3岁出生缺陷流行病学研究结果表明，从孕20周监测到出生后7 d、1岁和3岁，结构性出生缺陷的累积发生率分别为34.0 ‰、43.6 ‰和53.7 ‰，监测到出生后7 d仅能发现监测到3岁时出生缺陷的63.2 %。美国一项前瞻性队列研究显示，出生缺陷到出生后5岁时的累计发生率大约是监测到出生后6 d时发生率的4～6倍[4]。发展中国家的类似研究表明，严重遗传性疾病和出生缺陷到5岁时的累计发生率为78.6 ‰，出生时仅能发现其中的27.6 %[5]。根据本研究病理诊断确诊的缺陷病例在死亡尸检病例中的比例，结合上述国内外出生缺陷流行病学调查资料综合分析可知，不同监测时段所得出生缺陷患病率存在很大差异。
二、解剖病理学诊断可为完善出生缺陷监测和为死因诊断提供依据
本研究对160例死胎死产新生儿死亡病例进行解剖病理检查后发现，总的内脏畸形占全部尸体解剖病例的56.9 %(91/160)，如果不进行解剖病理学检查，内脏畸形病例的漏报会对出生缺陷患病率产生低估影响;虽然有一部分病例因为存在体表畸形可能被发现，但伴发的内脏畸形可能会被漏诊，病理解剖学诊断为完善出生缺陷监测疾病种类及诊断提供依据。
研究显示[6]，随着先天性心脏病诊断技术水平的提高，先天性心脏病患病率也在逐年升高，即从1996年的0.6 ‰上升到2000年的1.1 ‰。国外研究发现，出生时只能发现全部先天性心脏病病例的40.0 %～50.0 %，1岁时可发现90.0 %左右，4岁时可发现99.0 %[7]，本研究尸体解剖病理诊断结果提示，如果提高先天性心脏病和其他内脏畸形诊断技术水平，可提高先天性心脏病等内脏畸形的诊断比例。
本研究显示，NTDs仍然是死胎死产的主要死因，其他各种非致死性畸形的死因主要由于合并了诸如弥漫性肺出血、胎粪吸入综合征、呼吸窘迫综合征、颅内出血等而导致死亡。在出生缺陷监测中，对全部死亡胎儿进行尸体解剖病理诊断，是一项非常复杂和困难的工作，需要政府部门制定法律法规。同时还需要产科、儿科、流行病学、病理学等多学科的医务工作者共同参与。但是，如果能在出生缺陷监测中，对所有死亡胎儿进行病理解剖学检查，同时将监测时间提前至孕20周，不仅可提高出生缺陷诊断准确性，特别是内脏畸形的诊断准确性，而且获得较为准确出生缺陷患病率。同时，可查清不明原因的胎婴儿死因，这对进一步降低1岁以内婴儿死亡率、预防和减少出生缺陷发生将提供非常重要的监测数据。
三、研究中存在的问题
本分析因缺少同时期全部死亡病例和出生数据，分析中无法计算总的尸检率，也无法计算各种出生缺陷在全部出生人口中的分布情况。因此，本分析中尸体解剖病理诊断发现的各种出生缺陷在不同孕周的比例及不同孕周病例死因并不能代表它们在同时期全部出生中的分布情况，即不能外推至整个出生人群中。但是，尸体解剖病理诊断中发现内脏畸形、死因等分布特点可为今后出生缺陷患病率的准确估计提供依据。
(致谢：诚挚感谢山西医科大学、山西省吕梁地区医院、中阳县医院、交口县医院和柳林县医院参与本研究项目的工作人员在病例收集中付出的辛勤劳动和对项目工作的大力支持)
【参考文献
】
1张霆，王芳，林良明，等.中国出生缺陷高发地区不同监测时段结构性出生缺陷发生率的比较分析[J].中华流行病学杂志，2008，29(3):230-234.
2高明伟，高宝英，高冬莲，等. 295 例围生儿尸检中所见畸形的临床病理分析[J]. 山西医科大学学报，2006，37 (9)：954-957.
3WHO. International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems 10th Revision Version for 2007[M]. ICD Version 2007. 135-151.
4Christianson R E， van den Berg B J， Milkovich L， er al. Incidence of congenital anomalies white and black live births with long-term follow-up[J]. Am J Public Health，1981，71(12):1333-1341.
5WHO. Services for the Prevention and management of Genetic Disorders and Birth Defects in Developing Countries. WHO Publication， WHO/ HGN/ GL/ WAOPBD[M]. Geneva，1999. 200-231.
6朱军，周光萱，代礼，等. 1996～2000年全国围产期先天性心脏病发生率的分析[J].四川大学学报(医学版)，2004，35(6):875-877.
7Tiffany Riehle-Colarusso， Matthew J. Strickland， et al. Improving the Quality of Surveillance Data on Congenital Heart Defects in the Metropolitan Atlanta Congenital Defects Program[J]. Birth Defects Research (Part A)，2007，79:743-753.