【关键词】 序贯疗法 多囊卵巢综合征
多囊卵巢综合征( polycystic ovary syndrom，PCOS)是由生殖内分泌和代谢功能异常致排卵障碍性疾病，是最常见的无排卵性不孕症的原因，约占无排卵不孕症患者的50 %～70 %。治疗的原则是诱导单卵泡排卵，减少卵巢过度刺激综合征(ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS)，降低流产率及多胎妊娠率。目前，国内报道的治疗方法过于庞杂，尚无统一的、安全的治疗方法及流程，且单一的促排卵方法排卵率及妊娠率仍较低。本院自2003年7月始采用本院不孕症专科制订的PCOS并不孕症的诊治流程，获得较好的排卵率和妊娠率，现报道如下。
对象与方法
1.对象：2003年7月至2007年7月在本院不孕症专科门诊就诊的PCOS并不孕症患者217例，诊断标准以2003年鹿特丹会议修正的诊断标准：(1)稀发排卵或无排卵;(2)高雄激素的临床和(或)生化征象;(3)超声表现为多囊[一侧或双侧卵巢有12个以上直径为2～9 mm的小卵泡，和(或)卵巢体积大于10 ml)]，符合以上3项中2项，并排除其它原因引起的高雄激素血症[1]。患者年龄21～36岁，平均为(28.13±3.07)岁，原发不孕145例，继发不孕72例;不孕年限1～7年;根据患者体重指数将PCOS患者分为肥胖型[体质指数(BMI)≥25、空腹胰岛素≥15 mIU/L]和非肥胖型。肥胖型69例、非肥胖型148例。
2.治疗流程：PCOS患者进行3～6个月的预处理后，监测性激素及空腹胰岛素正常后均采用方案1促排卵治疗，如经3个周期促排卵失败或成功排卵而不妊娠者，次月转用方案2进行促排卵治疗，同样3个周期成功排卵而未妊娠者或促排卵失败，或因卵泡过多取消周期连续2个周期者，与家人及患者谈话，建议选择腹腔镜下卵巢打孔术，不同意者停止促排卵治疗，再行预处理治疗3个疗程后重新药物促排卵治疗。对上述处理仍未妊娠者，建议行体外受精与胚胎移植(in vitro fertilizaion and embryo transfer， IVF-ET)治疗。
3.预处理：非肥胖型患者于月经或撤退性出血第5天开始每天服炔雌醇环丙孕酮片(cyproterone acetate，CPA)1片，连服21 d停药，待撤退性出血第5天开始下一周期治疗，连续服3～6个疗程;肥胖型患者按上述方法服CPA，同时服用二甲双胍每次250～500 mg，每日3次，连服3月。预处理后进行卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，FSH)、黄体生成素(LH)、雄激素(T)、空腹胰岛素(FIN)检查。
4.方案1促排卵：氯米芬(clomifene citrate，CC)加戊酸雌二醇片加绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin，HCG)，于月经第5天始根据患者对CC的敏感性每天服CC 50～100 mg，连服5～7 d，月经第9天始根据子宫内膜厚度每天服戊酸雌二醇1～2 mg，连服5～9 d，于月经第13天始监测尿LH峰及B超，了解卵泡发育及内膜情况。于尿LH峰日或卵泡直径≥20 mm时，一次性注射HCG 5 000～10 000 IU，并指导性生活。
5.方案2促排卵：CC加尿促性腺激素(human menopausal gonadotropin，hMG)/FSH加HCG或hMG/FSH加HCG，于月经第3天始服CC 50～100 mg /d，共5 d，接着注射hMG/FSH 75 IU/ d，连用3～7 d，(或于月经第5天始注射hMG/FSH 75 IU/ d，连用5～7 d)于月经第10 d开始监测血雌二醇水平、尿LH峰及B超，当主导卵泡直径≥13 mm，则沿用原剂量或减半量;若卵泡直径&<13 mm，则每7 d增加75 IU，至单卵泡直径≥20 mm，或双卵泡直径≥18 mm时停药，停药24 h后一次性注射HCG5 000～10 000 IU，指导性生活。当出现4个以上直径≥15 mm的卵泡或血清雌二醇水平大于7 500 mol/L时，应取消本周期。当用FSH/hMG 20 d后卵泡无反应，也应放弃本周期治疗。
6.腹腔镜下卵巢打“孔”术：手术准备、操作要求同普通腹腔镜手术，打孔时应选取卵巢游离缘，尽量避开伞端和卵巢门的位置，用单极电凝钩每侧卵巢电凝打孔6～10个，每个直径约0.2～0.4 cm，孔深0.3～0.5 cm，电凝后立即以生理盐水冲洗该侧卵巢降温。术中若有盆腔黏连一并行黏连分离术，并行输卵管通液术了解输卵管通畅情况。术毕腹腔内置入低分子右旋糖酐200 ml及庆大霉素16 IU、地塞米松10 mg注射液以防黏连。
7.黄体支持治疗：在注射HCG后72 h B超监测已排卵患者注射黄体酮20 mg/d，隔日1次，共5次，或注射HCG 2 000 IU/d，每隔两日1次，共3次。排卵后14 d开始监测尿HCG或血HCG水平，成功妊娠者予HCG 2 000 IU/d，每隔二日1次，持续至妊娠12周。并于停经35～42 d作B超检查了解胚胎情况。
结果
1.激素水平：预处理治疗后患者的T、LH、LH/FSH比值均较治疗前明显下降，肥胖型患者的FIN明显降低，见表1。表12组PCOS患者预处理前后各激素水平注：*为肥胖组预处理前后比较，P&<0.05;**为非肥胖组预处理前后比较，P&<0.05
2.治疗结局：总妊娠率94.93 %(206/217)，其中单胎妊娠率98.06 %(202/206)，双胎妊娠3例，三胎妊娠1例，多胎妊娠率为1.94 %(4/206)，流产率为10.82 %(25/231)。
3.方案1促排卵治疗结局：预处理后，监测 217例性激素及空腹胰岛素正常者，采用方案1促排卵治疗，第1、2、3个周期各成功排卵194、162、101例，217例病人共治疗 496个周期，排卵周期457个，周期排卵率92.14 %(457/ 496)，单卵泡发育率80.28 % (395/496)，无取消周期病例，妊娠率61.75 %(134/217)，其中流产15例、宫外孕2例，多胎妊娠1例，无发生OHSS。83例经方案1促排卵治疗3个周期，9例促排卵失败，74例成功排卵而不妊娠。
4.方案2促排卵治疗结局：83例均于次月转用方案2进行促排卵治疗，第1、2、3个周期各成功排卵76、52、30例，83例病人共治疗172个周期，排卵周期158个，周期排卵率91.86 % (158/172 )，单卵泡发育率52.91 % (91/172 )，妊娠率78.31 %(65/83)，其中流产2例、OHSS 1例和宫外孕3 例，多胎妊娠 2 例。15例取消周期，11例成功排卵而未妊娠，5例促排卵失败。
5.腹腔镜手术结局：经方案1、方案2序贯促排卵治疗未成功妊娠者共16例，14例患者选择腹腔镜手术。14例均行双侧卵巢打孔术，6例因合并盆腔黏连而行盆腔黏连松解术。14例术后均于次月用药物促排卵治疗，5例妊娠，妊娠率35.71 %(5∕14)。5例宫外孕患者均行腹腔镜下输卵管切开取胚术，其中4例合并盆腔黏连而行黏连松解术。
讨论
PCOS是一种发病多因性、临床表现多态性的疾病，近年来的研究表明高LH及LH/FSH比值、高雄激素血症及高胰岛素、胰岛素拮抗是其病理生理变化的中心环节，因此，PCOS所致不孕症临床治疗主要是纠正高雄激素、高胰岛素血症及胰岛素抵抗，诱导单卵泡排卵，促使患者成功妊娠。炔雌醇环丙孕酮具有较强的孕激素活性及抗雄激素作用，通过抑制LH分泌，可减少卵巢性雄激素的分泌，并阻断外周靶器官雄激素的作用，其中的炔雌醇还可升高血中的性激素结合球蛋白(SHBG)水平，导致血中游离雄激素降低，从而降低雄激素的生物效应。二甲双胍是双胍类降糖药，主要是增强周围组织对胰岛素的敏感性，减轻胰岛素抵抗。本资料中所有病例经予CPA或/和二甲双胍治疗后性激素水平及空腹胰岛素均恢复正常水平。
CC促排卵治疗目前仍是PCOS不孕症首选促排卵药物，本文资料显示，CC加戊酸雌二醇促排卵治疗其排卵率达92.14 %，妊娠率达61.75 %，流产率为10.46 %，比目前国内多篇资料报道的妊娠率为20 %～40 %高[2]，本研究考虑进行预处理，纠正了患者存在的高雄激素血症及胰岛素抵抗，同时加用戊酸雌二醇改善了因CC抗雌激素作用引起的子宫内膜薄、宫颈黏液稠的情况，有利于精子穿透及胚胎着床有关。
对于经CC促排卵治疗失败的患者本研究予CC加hMG/FSH促排卵治疗，排卵率为91.86 %，单卵泡发育率52.91 %，妊娠率达80.72 %，多胎妊娠率2.99 %(1例双妊娠、1例三胎妊娠)。在PCOS病人hMG/FSH促排卵时最主要的并发症是发生OHSS及多胎妊娠[3]，而本组资料中仅1例患者发生轻度OHSS(约0.55 %)，多胎妊娠率为2.99 %，取得较为理想效果，2种并发症的发生率均比国内资料报道的约20 %水平低[3，4]。本研究认为， hMG/FSH的用量应个体化：如对CC促排卵成功而未妊娠者，hMG/FSH的起始用量要少，B超监测间隔时间要缩短，而对CC耐药者则可稍加大用量，B超监测间隔时间可适当延长;用药过程中还应视卵泡生长速度及大小增加或减少hMG/FSH的用量;达到取消周期标准的病例一定要严格执行标准;用药医师要求熟练掌握B超监测卵泡的技术。本研究认为只要掌握好hMG/FSH的使用原则，hMG/FSH促排卵是安全有效的，是CC促排卵治疗失败的PCOS患者最好的替代治疗方法。
腹腔镜手术情况中，5例宫外孕患者4例存在盆腔黏连，11例经hMG/FSH促排卵治疗3个周期成功排卵却未妊娠者中6例合并盆腔黏连，因此，对于经hMG/FSH促排卵治疗3个周期成功排卵却未妊娠者，多数考虑可能存在盆腔黏连，应建议该类患者进行腹腔镜手术，既可以了解盆腔情况，又可同时进行卵巢打孔术。
【参考文献】
1The Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome [J]. Fertil Steril ， 2004，81：19-25.
2钟明. 顽固性PCOS引起的不孕症促排卵治疗国内研究新进展[C].中华医学会第二届多囊卵巢综合征及相关疾病诊治新进展专题研讨会论文汇编. 2006. 217-220.
3朗景和， 陈映竹. 女性生殖健康与疾病[M] .郑州：郑州大学出版社.2003. 99.
4庄广伦. 多囊卵巢综合征的超排卵[C].中华医学会第二届多囊卵巢综合征及相关疾病诊治新进展专题研讨会论文汇编. 2006.2-3.