老年人肺癌临床特征及诊疗技术的研究进展

【关键词】 老年人；肺癌；临床特征；诊疗技术

在英国，肺癌的高发年龄位于75～80岁之间，在普通人群中，肺癌发病率为69/10万，而在大于75岁的人群中发病率可上升到751/10万。据估计在全球范围内每年50万肺癌患者中超过半数的患者年龄高于70岁〔1，2〕。本文就老年人肺癌的临床特征及诊疗技术进展综述如下。

　　1 老年人肺癌的临床特征

　　1.1 发病机制特点

　　老年人肺癌的发病机制目前认为有以下几点:①致癌累加学说。老年人暴露于致癌因素的时间长，致癌作用的累加容易导致细胞的癌变。大量资料表明〔1〕，吸烟与肺癌的发生有着剂量效应关系，长期大量吸烟是导致肺癌发生的一个重要因素。此外，大气污染、职业等致癌因素在人体内累加易导致肿瘤的发生；②老年人器官功能减退，使肿瘤易于发生，如对肿瘤细胞的免疫监视功能下降，不能识别和清除突变的细胞；③老年人多伴有组织细胞的退行性改变，生理功能下降，从而影响器官功能。在老年人肺癌患者中，心脑血管疾病和慢性阻塞性肺疾病（COPD）的发生率约为其他年龄组肺癌患者的2倍。有资料显示，966例中位年龄>70岁的老年人肺癌患者中，合并有COPD和心脑血管疾病的比率分别为7.6%和26.3%，而每一种合并症对生存时间的长短均产生了负面影响，与行为状况和肿瘤分期呈负相关〔3〕。

　　1.2 病理特点〔4，5〕

　　以鳞癌多见，好发于老年人男性，长期抽烟史的患者。鳞癌与年龄呈正相关，肿瘤的恶性程度与年龄呈负相关，同时一些学者发现年龄与肺癌的分期亦呈负相关关系。这种趋势对非小细胞肺癌(NSCLC)的患者特别明显，也在几组小细胞肺癌(SCLC)患者中有报道。

　　1.3 临床表现特点〔6，7〕

　　老年人遇到以下10种表现应警惕肺癌的可能：①老年病人出现持续2 w以上的刺激性咳嗽治疗无效，尤其是有咯血或伴有胸痛、气急、发热等;②原有慢性呼吸道疾病，近期出现咳嗽性质改变；③单侧局限性哮鸣音不因咳嗽改变，不明原因的声音嘶哑、肢体麻木、骨痛等；④反复同一部位肺炎，特别是肺段肺炎；⑤原因不明的肺脓肿，无异物吸入史，也无中毒症状，抗生素治疗效果不明显；⑥原因不明的关节疼痛及杵状指趾；⑦影像学发现局限性肺气肿，肺段或肺叶不张，相通支气管有可疑狭窄；⑧孤立性圆形、类圆形病灶和单侧肺门阴影增深、增大；⑨原有稳定性肺结核病灶，其他部位出现新病灶，抗结核治疗后病灶反而增大或形成空洞，痰结核菌阴性；⑩不明原因的迁移性、栓塞性下肢静脉炎。

　　1.4 用药特点

　　由于老年患者基础代谢较低，机体储备能力差，与药物代谢关系密切的肝肾功能不佳，从而使药物排泄能力下降，血药浓度偏高，因此在用药过程中需要充分把握药物的剂量，保证治疗的安全性。此外，老年人器官组织对多数药物反应敏感，比年轻的患者更容易引起不良反应，药物的效应不仅与血药浓度有关，且与器官组织反应有关。

　　2 老年人肺癌的诊断技术进展

　　2.1 纤支镜

　　研究表明老年患者均能很好地耐受纤支镜检查，甚至在有明显的通气功能受损的情况下也同样对该检查有较好的耐受性，耐受性与年龄无关〔8〕。但老年患者多伴有COPD及其他严重疾病，操作过程中并发症的发生率也会相应升高，因此对怀疑有COPD的患者在操作前需行相关的肺功能检查，如果发现确实合并有严重COPD:第一秒用力呼力量(FEV1)小于40%预计值和(或)动脉血氧饱和度(SaO2)小于93%的患者，给予血气监测。

　　2.2 正电子发射体层显像(PET)

　　PET应用于肺癌诊断的目的有〔9〕:①鉴别肺内病变的存在及性质；②对已确诊肺癌患者进行准确临床分期，如纵隔淋巴结转移情况；③明确CT或骨扫描未发现的亚临床转移；④评价肺癌预后。有研究表明通过加做PET检查，可以改变20%～40%左右肺癌患者的临床分期〔9〕，从而为临床正确决策奠定了基础，这一点对于提高老年肺癌患者的预后有很大意义。

　　2.3 CT引导下经皮肺组织穿刺活检

　　使用CT或MRI扫描等影像学方法对肺部肿瘤性质及肿瘤分期的诊断是一种定位方法，而不是定性的方法。对于肿瘤患者来说，治疗前的临床分期及肿瘤的组织学类型对于治疗策略的设计和具体方案的应用起着十分重要的作用。通过对肺内肿块的活检，早期得到明确的病理分期，可以为随后的临床治疗及预后评价提供可靠的依据。Dennie等〔10〕报道501例门诊患者经胸细针组织活检的前瞻性研究表明，尽管这组人群中年龄最高可达94岁，气胸的发生率是22.6%，但没有死亡病例及其他并发症出现。

　　2.4 肺癌的血清学诊断〔11，12〕

　　在肺癌患者血清中，癌胚抗原(CEA)、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、细胞角蛋白片段（CYFRA211）水平明显高于肺部非癌症患者组（P＜0.001）肿瘤标志物在肺部良性疾病组和正常对照组无显著差异（P＞0.005）。CEA在肺腺癌患者含量最高、NSE在肺小细胞癌的含量最高、CYFRA211在肺磷癌中的水平最高，提示CEA、NSE和CYFRA211水平和肺癌的病理分型有一定的相关性；CEA、NSE和CYFRA211三项肿瘤标志物联合检测比单项检测对早期诊断的老年人肺癌的阳性率明显增高，总阳性率为90%。

　　3 老年人肺癌的治疗进展

　　3.1 NSCLC

　　3.1.1 外科手术

　　在肿瘤能够切除和患者状态良好的情况下，外科手术是主要的治疗手段，它最适宜于Ⅰ～Ⅱ期和部分经过选择的ⅢA期NSCLC患者。目前对于年龄是否是手术治疗的一个危险因素仍然存在争议。在英国胸腔协会关于肺癌外科手术的指南中建议到，所有的肺癌患者都应该享受同样的治疗方案，而无论其年龄的大小〔13〕。Yamamoto等〔14〕在1977～2002年对超过1 000例开胸手术治疗肺癌患者的评估表明，在所有的年龄组(小于60岁组、60～69岁组、大于70岁组)其治疗效果十分相似。

　　对于术式的选择〔15，16〕，目前早期NSCLC的标准术式仍采用肺叶切除。一项回顾性研究表明，与肺叶切除术相比，肺段切除术就死亡率或者并发症发生率方面没有明显的区别，但使用肺段切除术患者组中呼吸功能的各项指标得到了改善，因此这种术式可用于呼吸功能处于临界状态的患者，而96.8%患者的5年生存率不受影响。所以在呼吸系统储备功能受损的老年人患者，应考虑实施限制性的小范围切除术。但是仍应该关注到局限性的小范围切除术可能会引起肿瘤复发及由此引发的对生存率的影响。

　　对于肺功能严重受损的老年患者可能被排除在标准手术处理之外，但新的微创技术已经逐渐应用于老年人群。自20世纪90年代开始，电视辅助胸腔镜(VATS)技术快速发展，研究显示，对于NSCLC Ⅰ～ⅢA期患者经VATS其3年和4年的生存率分别是90%和70%，术后并发症发生率较低(10.0%～17.8%)，与开胸手术相比，住院天数相同或更短〔17〕。

　　3.1.2 放射治疗〔18，19〕

　　放疗主要适用于不宜手术或者不愿意接受手术治疗的Ⅰ/Ⅱ期NSCLC患者，但是由于放疗的并发症可能会限制其在老年肺癌患者中的应用。Uitterhoeve等〔19〕回顾性研究了75岁以上的肺癌患者放疗效果，显示老年肺癌患者的放疗耐受性和年轻患者相似，但是要注意患者的选择。一项回顾性研究中分析了97例不能实行手术或者手术不能切除的老年患者接受大剂量放疗，依据年龄不同将这些患者分成3组(第Ⅰ组小于75岁，第Ⅱ组75岁～79岁，第Ⅲ组大于80岁)，三组的2年和5年的生存率大约分别是36%、12%和32%与13%、28%和4%，这三组之间的生存率差别无统计学意义。三组中，Ⅰ～Ⅱ期之间的生存率无显著性差异，虽然80岁以上的Ⅲ期患者生存率相对较差。治疗后引起行为状况恶化的只存在于一小部分人群中(第Ⅰ组5%，第Ⅱ/Ⅲ组8%)。经过对放疗前后生存质量分析显示，对贫血、疼痛和食欲下降的症状有了良好的控制，同时也使呼吸困难、乏力和咳嗽得到了一定的缓解。
　　
　　对于老年人患者进行放疗要定位准确，防止放射野过大。三维适形放射治疗(3DCRT)将剂量集中到病变区内，而使周围正常组织和器官免受照射，因此在提高肿瘤放射剂量的同时，又有效地保护了周围正常组织。Sura等〔20〕使用3DCRT同步联合化疗(卡铂加紫杉醇)治疗29例Ⅲ期NSCLC患者，可将放疗剂量从78 Gy提升至90 Gy，延长了生存时间，提高了生存率，同时不会产生严重的放疗相关性副反应。在老年肺癌患者中采用这种技术可以减少并发症的发生率，提高生活质量。

　　3.1.3 化疗

　　在晚期NSCLC患者的治疗中，年龄对生存率或者症状缓解率没有正面或负面的影响，在所有人群中治疗的有效率相同，对于Ⅳ期同时有合并症的老年患者采用化疗，其疗效与年轻患者相似。对于晚期的NSCLC老年患者仅作最佳的支持治疗，其中位生存期约为21 w，而单剂量使用长春瑞滨可以将中位生存期延长到28 w，同时缓解疼痛等症状，提高生活质量。近期在一项长春瑞滨和多西他赛相比较单剂量应用于老年肺癌患者的Ⅲ期临床试验，显示长春瑞滨组在化疗反应率和中位生存时间方面都明显优于多西他赛组，主要的毒副作用是中性粒细胞减少，因此单剂量使用多西他赛，可以被推荐应用于晚期NSCLC老年人患者的最佳选择之一〔21〕。

　　临床研究表明，以铂为基础的联合化疗在老年患者和年轻患者中同样有效，且耐受性相似，Ⅲ期临床进一步表明以铂类为基础的联合化疗可使一部分老年人患者受益〔22〕。在所有回顾性研究中显示，老年肺癌患者中使用以铂类为基础的化疗方案，无论在化疗反应率、中位生存时间、还是毒副作用等方面，与年轻患者的差异无统计学意义〔23〕。在进展期NSCLC老年患者中，提倡以顺铂为基础的化疗方案，老年NSCLC患者采用低剂量的顺铂(50 mg/m2，第1天)联合吉西他滨(1 000 mg/m2，第1和8天)，21 d给药一次，结果显示部分缓解率达35%，中位生存时间增加至44 w，1年生存率达35%，这在年轻患者和超过70岁的老年患者之间没有多大的区别。

　　3.1.4 生物靶向治疗〔23〕

　　生物靶向治疗是目前作为NSCLC二线治疗用药较为热门的研究方向。易瑞莎（Iressa）和特洛凯（Tarceva）是两种表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶选择性的抑制剂，目前已经证明在NSCLC老年患者中起治疗作用。Iressa单剂量应用于超过70岁老年肺癌患者有一定疗效，且耐受性较好。另一项Ⅰ期临床研究同样表明，Tarceva作为一线用药应用于超过70岁进展期NSCLC患者能有效缓解临床症状，提高生活质量，主要的副作用是皮疹〔24〕。

　　3.2 SCLC

　　3.2.1 化疗

　　虽然有些SCLC老年患者确实从联合化疗中受益，但是一些学者仍对这种治疗是否适合老年人持怀疑态度。一项关于大剂量的氨柔比星/顺铂和顺铂/依托泊苷相比较的Ⅲ期临床研究表明，就生存时间和直至疾病进展持续的时间方面，老年患者的效果相对较差〔25〕。但Ardizzoni等〔26〕报道，将两种剂量(标准剂量对低剂量)顺铂加依托泊苷应用于老年患者中，结果表明标准剂量组化疗反应率和中位生存时间明显优于低剂量组，从而证明老年患者可以耐受与年龄患者相似的化疗剂量。由于随着年龄的增长，老年患者中骨髓的储备相对较少，可能对骨髓抑制药物有相对较差的耐受性，因此化疗类型的选择较为重要。此外，中性粒细胞减少症在老年患者中发生的比率较高，因此主张使用比年轻患者较小剂量的化疗药物。对于超过60岁的老年患者来说，化疗后引起感染相关性死亡率相对较高，尤其是行为状态较差的患者，往往死于感染的机率相对较大。所以对SCLC老年患者，尤其是预后不佳的患者应使用骨髓毒性较弱的化疗方案〔27〕。

　　尽管要考虑到骨髓受损的毒副作用，但是有良好预后的老年患者应该给予强化治疗。卡铂依托泊苷联合加速超分割放疗，能够使局限期老年患者的2和5年生存率分别保持在32%和13%。顺铂、多柔比星、长春新碱以及依托泊苷在老年患者中联合使用已经显示有良好的效果(缓解率达92%)，中位生存时间达到70 w；但还需Ⅲ期临床试验的进一步评价。同样，给予顺铂依托泊苷，同时加用1 d两次的放疗，2年和5年的生存率要明显优于1 d 1次的放疗。最新资料显示，对于广泛期患者使用顺铂伊立替康联合用药认为比顺铂依托泊苷有效，疗效与年龄(高达70岁)和患者身体状况无关〔28〕。在中位年龄>65岁的人群中，采用拓扑替康依托泊苷，卡铂长春瑞宾，顺铂依托泊苷吉滨地赛联合使用可以使54%～76%的人群产生效果〔29〕。

　　3.2.2 放射治疗

　　局限期SCLC患者的标准治疗方案是4～6个周期以铂类为基础的联合化疗合并胸部放疗，随后给予预防性的头颅放疗以达到完全缓解的目的，但在老年患者中仍应该考虑到这种治疗方案对生存时间的影响较小而又有潜在的毒副作用。在化疗的基础上给予预防性头颅放疗(Prophylactic cranial irradiation，PCI)是目前支持的治疗方案，有临床研究表明，较大放射剂量和早期实行PCI可以减少颅内转移，尽管这种方案对生存率的影响不是很大。但是由于考虑到PCI对中枢神经系统有一定的破坏作用，因此对放射剂量要予以精确的计算〔30〕。

　　对局限期患者采取胸部放疗的有效性和耐受性是十分明显的。最近的多因素资料评估了化疗基础上联合胸部放疗的时间，结果表明，早期给予胸部放疗能够使2年的优势有明显的改善，这种结果在以铂类为基础化疗联合超分割胸部放疗中体现的更加明显〔31〕。另有研究表明，在使用铂类化疗药的基础上给予胸部放疗能使2年和5年生存率提高，尤其是在化疗开始后30 d内给予一定剂量的胸部放疗，而且在老年患者中没有急性和慢性的毒副作用。

　　3.2.3 外科手术

　　对SCLC患者采用外科手术有争议，手术在治疗中的具体地位尚未确定。早期病变在放、化疗后给予手术切除(Ⅰ～Ⅱ期)或者化疗合并外科手术和术后的放、化疗对生理功能是一个极大的挑战；因此仅有少部分的老年患者会选择这种方式〔32〕。

　　3.2.4 贝伐单抗（bevacizumab）治疗肺癌的研究进展

　　贝伐单抗是一种重组人源单克隆IgG1抗体，它于血管内皮生长因子高亲和力结合，抑制新生血管的形成，减少肿瘤的血氧供给，进而抑制肿瘤生长。Ramalingam〔33〕等自2002年7月到2006年4月完成的贝伐单抗联合化疗的大样本、多中心ECOGE4599(The Eastern Cooperative Oncology Group)Ⅲ期临床试验：将878例诊断为晚期NSCLC的老年患者选入组（ⅢB或Ⅳ），使用贝伐单抗＋卡铂＋紫杉醇或安慰剂治疗方案，444个病人被随机分配到卡铂＋紫杉醇组，434位患者被分配到贝伐单抗＋卡铂＋紫杉醇的组中。结果：在贝伐单抗＋卡铂＋紫杉醇的组中，中位生存期为12.3月，与之对比的在单用卡铂＋紫杉醇组方案组中，中位生存期为10.3个月（P=0.003）。中位进展期在两组分别为35％和15％（P＜0.001）。临床试验提示贝伐单抗联合化疗能显著延长晚期NSCLC老年患者的生存期。

　　4 结 论

　　老年肺癌患者由于其并发症发生率高、各系统生理功能减退已经成为肺癌人群中较为特殊的群体，诊断和评价这一人群根治性和姑息性治疗的相关有效率，对个体进行治疗前的认真筛选，有合并症的患者给予合适的治疗方案，以及寻找可能的愈后因素，会提供积极有效的处理方法。

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