卡托普利对血管性痴呆大鼠学习记忆的影响

　　　　 作者：马春颖 谢湘林 邹洪斌 赵莉 卫轲 刘宏雁

【摘要】 　　目的 探讨卡托普利对血管性痴呆(VD)大鼠学习记忆的影响。方法 选用Wistar大鼠，采用永久性结扎双侧颈总动脉（2VO）法制作VD动物模型，动物分为正常对照组、模型组及卡托普利组，卡托普利7.52～10.48 mg·kg-1·d-1连续给药8 w，通过Morris水迷宫、避暗行为学及病理学实验，观察卡托普利对VD大鼠学习记忆的影响。结果 与模型组比较，卡托普利组大鼠第1～6天到达平台的潜伏期及游程、朝向角、游泳速度无明显改变，第7天大鼠在2 min内穿越平台的次数、在平台区的逗留时间、在平台区象限的逗留时间及平台区象限内的游程占总游程的百分比、平均速度、朝向角无明显变化（P>0.05）；与模型组比较，卡托普利组鼠第2天避暗的错误次数及错误潜伏期也无明显变化（P>0.05）；卡托普利组大鼠大脑皮层、海马细胞无明显变化。结论 卡托普利对血管性痴呆大鼠学习记忆无明显影响。

【关键词】 卡托普利；学习记忆；大鼠；血管性痴呆

　　自由基损伤为血管性痴呆（VD）发病的重要机制。研究显示，卡托普利可使心肌组织及脑脊液的丙二醛（MDA）降低，超氧化物歧化酶（SOD）升高〔1，2〕，那么卡托普利是否可以治疗VD、改善VD患者的学习记忆功能、长期口服卡托普利对VD学习记忆的影响国内外未见相关文献报道。本研究通过行为学、病理学观察长期口服卡托普利对VD大鼠学习记忆的影响，为临床应用提供实验依据。

　　1 材料与方法

　　1.1 实验动物及药品

　　Wistar大鼠70只，雌雄各半，体重300～400 g。由吉林大学动物研究中心提供，批号：SCXK（吉）20032007。卡托普利由上海医药（集团）有限公司信谊制药生产，批号：050703。

　　1.2 方法

　　采用永久性结扎双侧颈总动脉（2VD）法〔3〕制作VD动物模型，将术后7 d大鼠按体重随机分为正常对照组、模型组及卡托普利组。对照组、模型组给予自来水；卡托普利组给卡托普利（7.52～10.48 mg·kg-1·d-1），连续给药2个月后进行水迷宫实验、避暗实验，实验期间继续给药。水迷宫实验连续7 d，前6 d在1、2、3、4象限4个不同的入水点，测定大鼠到达平台的时间、游程、朝向角及平均速度，第7天撤掉平台，测定大鼠在2 min内穿越平台的次数、在平台区的逗留时间、在平台象限内的逗留时间、在平台区象限内的游程占总游程的百分比、平均速度及朝向角。水迷宫实验结束后，进行避暗实验。避暗实验记录大鼠第2天进入暗箱潜伏期和大鼠被电击的次数（即错误次数）。在行为学测定后，快速取出大鼠脑用甲醛固定，做病理切片，观察其大脑皮层、海马的病理变化。

　　1.3 统计学分析

　　采用SPSS软件包进行统计分析，结果以x±s表示，组间比较采用t检验。

　　2 结果

　　2.1 Morris水迷宫实验

　　与正常对照组比，模型组大鼠第1～6天到达平台的潜伏期及游程明显延长（P<0.05或P<0.01），第1～6天朝向角、游泳速度无明显变化，第7天大鼠在2 min内穿越平台的次数、在平台区的逗留时间、在平台区象限的逗留时间及平台区象限内的游程占总游程的百分比均明显降低（P<0.05或P<0.01），平均速度及朝向角无明显变化。与模型组比，卡托普利组大鼠水迷宫实验第1～6天到达平台的潜伏期、游程、朝向角、游泳速度均无明显改变，第7天大鼠在2 min内穿越平台的次数、在平台区的逗留时间、在平台区象限的逗留时间、平台区象限内的游程占总游程的百分比、平均速度、朝向角无明显改变。见表1～5。表1 卡托普利对VD大鼠到达平台时间（s）的影响，表2 卡托普利对VD大鼠到达平台游程（cm）的影响，表3 卡托普利对VD大鼠到达平台朝向角（°）的影响，表4 卡托普利对VD大鼠到达平台速度（cm/s）的影响，表5 卡托普利对VD大鼠第7天水迷宫的影响(略)。

　　2.2 避暗实验

　　与正常对照组比，模型组大鼠第2天避暗的错误次数及第2天的错误潜伏期无明显变化；与模型组比，卡托普利组大鼠第2天避暗的错误次数及第2天的错误潜伏期无明显改变。见表6。表6 卡托普利对VD大鼠学习记忆的影响（略)

　　2.3 病理

　　模型组：皮质神经细胞数明显减少，核固缩、深染的坏死神经细胞及嗜神经细胞现象较多，可见软化灶。海马神经细胞数明显减少，变性、坏死细胞较多。与模型组相比，卡托普利组没有明显变化。

　　3 讨论
　　
　　2VO结扎大鼠VD模型是研究认知功能的良好模型，与人类痴呆进行性记忆力下降的机制基本一致，该模型不仅可用于判定某些治疗手段和药物的效果，还可用于研究痴呆脑组织的形态及病理生理变化机制。
　　
　　脑缺血可导致自由基代谢紊乱，过量的氧自由基可通过两条途径对机体智能产生损害作用〔4，5〕：(1)攻击神经细胞膜上的不饱和脂肪酸，形成脂质过氧化物，进而损害神经细胞；(2)MDA是脂质过氧化物的主要代谢产物，是一种重要的生物大分子交联剂，能交联蛋白质和核酸，导致蛋白质合成或蛋白质功能紊乱，从而影响动物的学习记忆能力。
　　
　　卡托普利结构上含有疏基，具有强有力的自由基清除作用，明显抑制自由基的生成，改善缺血心肌代谢〔6，7〕。卡托普利对脑组织缺血后自由基的影响未见相关报道，那么卡托普利是否可通过减少缺血后脑组织自由基的损伤，改善VD大鼠的学习记忆功能？本实验通过行为学及病理学研究显示：长期口服卡托普利7.52～10.48 mg·kg-1·d-1 2个月，对VD大鼠的学习记忆无明显影响。

参考文献

　　1 杜巍，胡建国，黄秋霞，等.低温卡托普利局部灌注对缺血再灌注后脊髓组织自由基和MPO的影响〔J〕.中国医师杂志，2005；7（12）：15913.

　　2 李广平，徐延敏，黄体钢，等.卡托普利对Langendorff灌注大鼠全心缺血再灌注损伤的保护作用〔J〕.天津医药，2003；31(10)：6635.

　　3 赵宪林，方秀斌，李东培.大鼠血管性痴呆模型制作〔J〕.中国医科大学学报，2002；31(3):1667.

　　4 王永炎，张伯礼.血管性痴呆现代中医临床与研究〔M〕.北京:人民卫生出版社，2003：2801.

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　　6 张荣庆，程何祥，马颖艳，等.卡托普利对外源性羟自由基诱导心肌细胞凋亡的影响〔J〕.第四军医大学学报，2001;22(21)：196972.

　　7 王莉，周冠怀，金正均.卡托普利和多巴胺对羟自由基致心肌损伤的保护作用〔J〕.中国药理学与毒理学杂志，1999;13(3)：2059.