【关键词】肥胖；肾脏损伤；FSGS；研究进展
随着经济增长和生活方式的改变导致的肥胖人群的日益增长。由于肥胖患者更易罹患高血压、糖尿病、高脂血症、冠心病、骨质疏松、睡眠呼吸暂停综合症(SAS)、乳腺癌和消化道肿瘤等多种疾病，因此，肥胖已成为我国公共卫生的新挑战[1]。
早在1974 年Weisinger[2]等就发现严重肥胖病人可伴有大量的蛋白尿。越来越多的人已认识到肥胖可以引起肾脏损害，即肥胖相关性肾病 (Obesityrelatedglomerulopathy， ORG)。Neeraja 等[3]分析1986～2000 年间6818 例肾活检资料，发现ORG的发病率从0.2％增加到2％，上升了10 倍。陈慧梅等[4]回顾性分析2002 年2 月至2006 年11 月在南京军区南京总医院肾脏病研究所经肾活检确诊ORG 比例在研究观察的5 年间由0．62％上升至1.0％(P&<0．05)。显然ORG 随肥胖发病率逐渐增高而增加确是不争的事实。但是，多年来基层临床医师对于ORG 患者的诊断意识并不高，对ORG 的认识亟待提高。本文就ORG 患者的诊断和治疗的研究进展进行综述。
1 ORG 的诊断
1.1 肥胖的诊断
根据体重指数（body mass index，BMI）即体重(kg)与身高(m)2 之比来诊断肥胖。西方根据BMI 将肥胖分为3 级[5]：Ⅰ级肥胖BMI 30.0～34.9(kg/m2)，Ⅱ级肥胖BMI 35.0～39.9(kg/m2)，Ⅲ级肥胖（又称病理性肥胖）BMI≥40(kg/m2)。以往对亚洲人群的肥胖定义为BMI 23.0～24.9(kg/m2)为超重，≥25(kg/m2)为肥胖。在我国，国人体型偏瘦，2002 年“中国肥胖问题工作组”将BMI≥28(kg/m2)，或中心性腹围：男性≥85 cm，女性≥80cm，定义为肥胖[6]。
1.2 肥胖相关性肾病的诊断
1.2.1 临床表现
ORG 患者通常起病隐匿，无年龄发病特征。早期可出现微量白蛋白尿，病情进展渐出现以中分子蛋白尿为主的蛋白尿。 典型病例临床表现为肾病性蛋白尿或非肾病性蛋白尿，部分患者(14%)可合并镜下血尿。ORG 患者可缓慢进展至终末期肾衰（ESRD）。ORG 患者虽可有大量的蛋白尿，但是些患者并无明显的浮肿和低蛋白血症，而且白球比值往往增高。ORG 患者常伴有高血红蛋白血症和网织红细胞的增高。ORG 患者亦常伴有胰岛素抵抗，表现为高胰岛素血症和血尿酸的增高。除此以外，ORG 患者还伴有脂肪肝的高发病率并伴发糖尿病、高血压、SAS。肾小球体积增大伴FSGS 患者与单纯肾小球体积增大患者相比，临床表现无明显差异。与特发性FSGS 患者相比，ORG 发病年龄较大，较少进展至ESRD，虽然有大量蛋白尿，但水肿、低蛋白症发生率较低，血胆固醇水平、蛋白尿严重程度低于特发性FSGS 患者[7，8]。
1.2.2 肾活检的病理改变
由于肥胖患者通常伴有糖尿病、高血压、高尿酸血症等疾病，故ORG 的诊断目前主要依靠临床资料的分析联合肾活检病理确诊。ORG 的形态学改变并不具有特征性改变，其表现为局灶节段性肾小球硬化伴肾小球体积增大（Obesity-associated FSGS with glomerulomegaly，O-FSGS）或仅表现肾小球体积增大(Obesity-related glomerulomegaly alone， O-GM)[7]。部分患者可呈现轻度肾小球系膜硬化等局灶性“糖尿病肾病样”改变[7，9]。虽然O-FSGS 与特发性FSGS （ idiopathic focal segementalglomeruloschrosis， I-FSGS）均可呈现“经典型”FSGS的组织学特征，但O-FSGS 有更低的节段硬化肾小球比例、更明显的肾小球体积增大和血管病变。而且O-FSGS 病变并不好发于皮髓交界处[10]。O-GM光镜特点主要表现为，肾小球肥大无球性或节段性肾小球硬化，肾小管萎缩、间质纤维化和小动脉病变均较O－FSGS 轻。约20%的ORG 患者有球旁器肥大但半数患者却无高血压。ＯＲＧ肾组织免疫荧光沉积特点为寡免疫复合物，主要为非特异性的IgM 沉积，最常见IgM 和C3 呈颗粒样沉积在肾小球血管袢或系膜区。电镜可见足细胞的肿大、肥大和足突融合等改变[8]。足突融合的程度较特I-FSGS轻。
1.3 ORG 的鉴别诊断
肥胖患者出现蛋白尿（&>1g）伴或不伴镜下血尿、肾功能不全，病理表现为肾小球肥大和（或）局灶节段肾小球硬化时应考虑ORG，需与特发性FSGS 鉴别。
1.3.1 特发性FSGS
ORG与特发性FSGS 的临床表现和肾组织病理改变不完全相同[7，9]。与特发性FSGS 患者相比，ORG 发病年龄较大，ORG 患者的动脉硬化更严重，虽然有大量蛋白尿，但水肿、低蛋白血症发生率，血胆固醇水平、蛋白尿严重程度相对低于特发性FSGS 患者[7，9]。ORG 患者肾小球体积增大明显，但不局限于皮质，肾小球直径与体重、体重－身高指数成正比。节段硬化肾小球的比例较低（12％），足突融合的程度较特发性FSGS 轻。这些与其病变较轻、进展较慢，较少进展至终末期肾脏病（ESRD）相关。除此以外，ORG 患者细胞性病变及塌陷性病变发生率低，较少出现足突细胞肥大或增生。
1.3.2 糖尿病肾病（DN）
糖尿病肾病往往有糖尿病史，DN 患者常伴有糖尿病眼病和心脏的病变。空腹血糖、餐后2h 血糖、葡萄糖耐量试验、糖化血红蛋白等的检测有助鉴别。
1.3.3 高血压肾硬化
高血压肾硬化亦好发于中老年，临床可表现为持续性蛋白尿，肾活检可出现继发性FSGS 改变。但常有高血压家族史，肾小管功能损害先于肾小球功能损害，出现蛋白尿前一般已有5 年以上的持续性高血压，蛋白尿多为轻中度，24 h 定量一般不超过1.5～2 g，尿沉渣镜检有形成分少，有心、脑、眼底等其他靶器官损害表现。其特征性组织学改变为肌内膜肥厚(常出现于弓形动脉和小叶间动脉)、玻璃样变(以入球小动脉最明显)及缺血引起的肾小球袢皱缩及球性硬化[11]。
1.3.4 其他继发性FSGS
返流性肾病、肾脏发育异常、肾单位稀少巨大症等疾病因肾单位数量减少可导致继发性FSGS，镰状细胞贫血性肾病、HIV 相关性肾病、海洛因相关性肾病组织学上亦表现为FSGS，根据病史和原发病特征可以之鉴别。
2 ORG 的治疗
2.1 一般治疗
肥胖相关性肾损伤的根本原因是肥胖。因此减轻体重不仅是治疗ORG 的有效手段，而且是治疗的目标。无论是临床观察还是实验研究均证实体重与蛋白尿密切相关[7，9]。减轻体重能减轻高滤过肾单位的负荷，改善肾小球基膜功能及结构异常，降低血浆肾素及醛固酮水平，同时降低血甘油三脂水平，减少肾损害的发生[12]。Stevenson 等[13]观察了饮食对Zucker 大鼠肾脏损伤的影响。将肥胖型Zucker 大鼠分为与Fa/Fa 瘦型Zucker 大鼠配对的饮食控制饲养组和无饮食控制组。结果发现：饮食控的肥胖Zucker 大鼠并无蛋白尿，肾组织改变无异常，肾小球desmin，Fibronectin 和胶原表达显著减少。严格控制热卡摄入可减少50%的Zucker 大鼠由ESRD 导致的死亡。而无热卡摄入控制的Zucker 大鼠肾组织有明显的节段性肾小球硬化[14]。除此以外，饮食的结构亦与肾组织病理的改变有关。研究表明：大豆蛋白损伤肾脏比酪蛋白和白蛋白轻。然而，单纯控制饮食很难维持理想体重。除了单纯控制热卡摄入外，适量的运动以及良好的生活方式或辅以药物的联合治疗无疑会延缓肥胖相关性肾损害的发生。
2.2.1 纠正胰岛素抵抗等代谢紊乱
高胰岛素血症通过多种机制损伤肾脏组织，因此纠正胰岛素抵抗，提高胰岛素敏感性，也是治疗ORG 中的关键环节。降糖药物如噻唑烷二酮类能够改善胰岛素抵抗，但长期治疗会带来体重的增加；二甲双胍类药物长期使用可以减轻体重，但其肝毒性限制了它的应用。降脂药，特别是HMG-CoA 还原酶抑制剂对减轻肥胖Zucker 鼠系膜硬化及减轻蛋白尿有效，但其对人类的作用还有待进一步观察[15]。此外，大黄酸可以部分逆转胰岛素抵抗，增加胰岛素诱导脂肪细胞的糖摄入；另外大黄酸能够调节细胞糖代谢异常，拮抗TGF-β的作用，保护内皮细胞功能，抑制PAI-1 的过度表达。由此也成为一种重要的辅助治疗药物[12]。
2.2.3 血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体拮抗剂
ＡＣＥＩ和ＡＲＢ 已被证实可以降低肾小球滤过压，减轻高滤过，改善胰岛素抵抗而不影响脂质代谢，并能对心脏、肾脏等器官提供保护作用。Praga M 等[16]给予ORG 患者为期一年的低热能饮食，结果患者体重下降了12％，尿蛋白减少超过80％，而另一组用卡托普利的ORG 患者，治疗终点尿蛋白下降大于70％ ，但作者认为体重增加可能会抵消ACEI 的治疗效果。Teplan V 等[17]报道的一项为期3 年的前瞻性、双盲、随机、多中心临床研究揭示 伴有慢性肾功能不全（GFR 24.4-37.3ml/min）的肥胖患者（BMI &>或 = 30 kg/m2），通过长期的低蛋白饮食 (0.6g/kg·d) 联合ACEI +ARB 治疗。服用a-酮酸组较安慰剂组肾功能下降速度明显减缓，且其各项诸如BMI、尿蛋白、血脂、血糖、PTH 水平均明显好转。
2.2.4 抗瘦素受体抗体
动物试验中已观察到抗瘦素受体抗体能拮抗瘦素诱导的肾小球内皮细胞增生，它可能通过下调TGF-β1 表达而起到治疗作用[18]。应用于人体尚有待时日。
2.2.5 特殊情况
值得注意的是并不是所有肥胖患者出现FSGS都是O-FSGS ， 肥胖患者也可能发生特发性FSGS[19]。这类患者往往肾脏病理改变较重，增殖性病变明显，可见细胞性FSGS 的一些表现以及脏层上皮细胞肿胀及增生，临床上肾病综合征的发生也较突然、迅速，对于此类患者应给予免疫抑制剂如糖皮质激素或环磷酰胺等治疗。
3 预后
预后不佳，部分患者可缓慢进展至终末期肾衰[7，9]。Kambham 等[7]随访观察了56 例ORG 患者，平均随访时间27 个月（2～117 月），和I-FSGS 相比不论是肾存活率还是进入ESRD 的比率前者均远好于后者，患者的预后与就诊时的血肌酐水平及蛋白尿的严重程度相关，与体重、BMI、高血压持续时间、是否合并糖尿病、血尿、节段硬化病变部位及组织学类型、肾小球直径、随访时间、ACEI 或激素治疗无关。Manuel P 等[9]观察了15 例O-FSGS的患者，平均随访时间82 个月（36～204 月），8例患者在随访过程中肾功能无异常，7 例患者入选时已有肾功能不全，随访结束时5 例行维持性透析，2 例为ESRD 前期，5 年和10 年的肾存活率分别为77％和51％。血肌酐水平、肌酐清除率与肾存活率直接相关。15 例患者随访过程中有6 例发生了2 型糖尿病，这也证实了肥胖、胰岛素抵抗、
2 型糖尿病三者之间的联系。
综上所述，ORG 的发生率正逐渐增高；ORG患者有其相对独特的临床和病理特征。ORG 早期明确诊断后，应采用正确的治疗方法。切勿将所有呈现蛋白尿的患者均诊断为免疫性肾炎，导致误诊误治。
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