NP方案为主的综合治疗晚期非小细胞肺癌临床分析

作者：张瑞刚，程朝辉，孙梅，陈云飞，周冬梅，曹桂侠

【关键词】 放射治疗
　摘要 :目的 观察去甲长春花碱（NVB）+顺铂（DDP）方案（简称NP方案）为主的综合治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的近期疗效和不良反应。 方法 NVB25mg.m 2 +生理盐水40ml静脉注射，第1、8天;同时地塞米松5mg+生理盐水10ml冲管;DDP20mg.m 2 +3%氯化钠溶液250ml静脉输注，第1～5天，同时注意水化利尿。合并胸腔积液者，行胸腔灌注化疗药物。同期住院患者设治疗组和对照组:灌注卡铂为治疗组，灌注DDP为对照组。治疗21天为1个周期，2个周期评价疗效。或第2～5周期间予原发灶及部分转移灶放射治疗。 结果 化疗组42例，完全缓解（CR）2例，部分缓解（PR）18例，稳定（SD）18例，进展（PD）4例;完全缓解率4.76%，总有效率（CR+PR）47.62%;腺癌有效率62.50%，鳞癌有效率27.78%;初治有效率61.54%，复治有效率25.0%。NSCLC合并胸腔积液者，胸腔灌注卡铂或DDP，治疗组25例中，CR13例，PR10例，NC2例，总有效率（CR+PR）92%（23.25）。对照组30例中，CR14例，PR13例，NC3例，总有效率（CR+PR）90%（27.30）。2组总有效率及毒副反应发生率无显著性差异（P&>0.05）。 结论 NP方案为主综合治疗晚期NSCLC，近期有效率较为显著，复治患者也有一定的疗效，可作为二线方案使用;毒性反应可以耐受，高龄患者应该避免多次化疗;合并胸腔积液者，卡铂胸腔注入与DDP比较疗效及毒副反应无显著差异。
　　
　　关键词 :非小细胞肺癌;去甲长春花碱;顺铂;化学治疗;放射治疗;综合治疗
　　
　　肺癌是全世界最常见的恶性肿瘤之一。我国肺癌发病率和死亡率已占多数大城市恶性肿瘤的首位。非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是指除小细胞肺癌以外的所有类型的肺癌，占所有肺癌的75%～80%［1］ 。由于几乎一半的NSCLC有纵隔淋巴结侵犯，外科切除受到相当限制［2］ 。NSCLC确诊时40%～50%为Ⅲ期，30%为Ⅳ期［3］ 或更多，失去手术机会，化疗为其主要治疗手段之一。我院自1999年1月～2004年5月采用去甲长春花碱（NVB）+顺铂（DDP）方案（简称NP方案）联合化疗、结合放疗等综合治疗晚期NSCLC取得了较为满意的疗效，现报道如下。
　　
　　1 对象和方法
　　
　　1.1 临床资料 全部病例均为临床分期Ⅲ b ～Ⅳ期的NSCLC患者，共97例。所有患者每周期化疗前检查肝、肾功能及血常规等均在正常范围，亦无其他化疗禁忌证。KPS评分&>70分。其中43例患者于第2～5周期期间予原发灶及部分转移灶放射治疗〔 60 Co照射剂量:靶区总剂量（DT）40～70Gy，多在第2～3周期期间，部分患者获得进一步缓解〕;有骨及脑转移癌患者予姑息放射治疗，以上后续治疗疗效及毒性反应均不纳入评价。
　　1.2 分组
　　
　　1.2.1 化疗组 晚期NSCLC42例，男性28例，女性14例，年龄32～75岁，中位年龄53岁。其中鳞癌18例、腺癌24例;初治26例，复治16例。初步预计生存期&>3个月，并有可供观察的客观病灶指标。
　　1.2.2 NSCLC合并胸腔积液者 共55例，为同期住院NSCLC患者，设治疗组和对照组。治疗组:25例，男15例，女10例，年龄35～70岁，中位年龄57岁。对照组:30例，男18例 女12例，年龄50～70岁，中位年龄60岁。2组治疗前经B超检查胸腔积液量均&>800ml。
　　1.3 治疗方法
　　
　　1.3.1 化疗组 采用NP方案:NVB25mg.m 2 +生理盐水40ml静脉注射，随后给予地塞米松5mg+生理盐水10ml静脉冲入，第1、8天;DDP20mg.m 2 +3%氯化钠溶液250ml静脉输注，第1～5天，同时注意水化、利尿剂（甘露醇、速尿）应用，恩丹西酮、甲氧氯普胺注射止吐。每3～4周为1个周期，2周期评价疗效。
　　
　　1.3.2 NSCLC合并胸腔积液者 首先经B超定位后，用锁骨下静脉导管置入胸腔，接负压塑料引流瓶，第1天放液800～1000ml，第2天尽量引流出胸腔积液至积液消失。在拔管前用5%葡萄糖注射液40～100ml加卡铂400mg注入胸腔后患者变换体位，使药物能与胸膜腔充分接触。亦用NVB40mg 静脉注射，方法同上。治疗后每周B超复查1次，观察胸腔积液的变化，每3～4周治疗为1个周期，2周期观察疗效。对照组:把卡铂换成DDP，用量为100mg加生理盐水40～100ml注入胸腔，用药后处理方法及静脉用药与治疗组相同，但需要3天水化，使用较强效的止吐药物治疗。
　　
　　1.4 疗效和毒性反应评价标准
　　
　　1.4.1 化疗组 按照国际抗癌联盟（UICC）的恶性肿瘤近期疗效判定标准:完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD），有效率=（CR+PR）%。按照WHO抗癌药物毒性反应分度（0～Ⅳ度）进行毒性评价［4］ 。
　　
　　1.4.2 NSCLC合并胸腔积液者 按照WHO不可测量病变疗效评价标准。完全缓解（CR）:2周后胸腔积液减少50%以上或消失，症状缓解持续4周以上。部分缓解（PR）:2周后胸腔积液减少25%～50%，症状缓解持续4周以上。无效（NC）:2周后胸腔积液减少&<25%或增多。有效率=（CR+PR）%。
　　1.5 统计学处理 采用χ 2 检验。
　　
　　2 结果
　　2.1 疗效
　　
　　2.1.1 化疗组 42例患者均有可评价疗效。NSCLC不同病理类型的疗效对比见表1。NSCLC初治复治疗效对比见表2。结果显示，腺癌的疗效明显高于鳞癌，初治患者疗效明显高于复治患者。CR率4.76%，总有效率47.62%（20.42）。
　　
　　表1 NP方案治疗NSCLC不同病理类型的疗效对比（略）
　　
　　与腺癌组比较:*P&<0.05
　　
　　表2 NP方案治疗NSCLC初治、复治疗效对比（略）
　　与初治比较:*P&<0.05
　　
　　2.1.2 NSCLC合并胸腔积液者 治疗组25例中，CR13例，PR10例，NC2例，有效率为92%（23.25）。对照组30例中，CR14例，PR13例，NC3例，有效率为90%（27.30）。2组有效率比较无显著性差异（P&>0.05）。
　　
　　2.2 毒副反应
　　2.2.1 化疗组 见表3。Ⅲ～Ⅳ度中，白细胞减少25例（59.52%），恶心呕吐15例（35.71%），静脉炎3例（7.14%）。42例患者中，周围神经损害出现腱反射减弱或消失9例。感觉异常，但未出现肢体活动障碍及肌肉酸痛10例。便秘8例，麻痹性肠梗阻1例。停药后应用营养神经药物可乐平等，神经症状逐渐改善，2～3周后完全消失。
　　
　　2.2.2 合并胸腔积液者 毒副反应参见抗癌药物常见毒副反应分级标准（WHO）［4］ ，2组毒副反应比较见表4。重要毒副反应为胸痛、恶心、呕吐和白细胞减少，肾功能受到影响。2组毒副反应发生率无显著性差异（P&>0.05）。上述各毒副反应均为一过性，经对症处理后很快恢复正常。
　　
　　表3 化疗组的毒副反应（略）
　　
　　表4 NSCLC合并胸腔积液者2组毒副反应比较（略）
　
　　组间比较:P均&>0.05
　　
　　3 讨论 转贴于 　　由于早期诊断NSCLC较困难，70%～80%的患者在确诊时已失去手术治疗机会，需采用以化疗为主的多学科治疗来控制病情，改善症状，提高生活质量，延长生存期。
　　
　　大量临床资料显示，对不能手术切除的局部晚期肺癌和已经播散的患者应用放射治疗或不加化疗，一般可以达到一定预期姑息性疗效。肿瘤的缩小率在35%～50%［5］ 。临床实验和Meta分析显示，铂类为主联合新药包括NVB、紫杉醇、多西紫杉醇（taxotere）、吉西他滨、依立替康（CPT-11）等仍被认为是最有效、最具有抗癌活性的首选治疗NSCLC的方案。经典的MVP方案与NP方案治疗晚期NSCLC相比较，有效率为34.5%～50.0%。中位缓解期分别为4个月、5个月，中位生存期分别为8个月、11个月。
　　
　　NVB是一种半合成长春碱类化合物，其作用是通过阻滞微管蛋白聚合，诱导微管解聚，使肿瘤细胞停止于有丝分裂中期（G 2 期及M期），从而产生抗肿瘤作用，是细胞周期特异性药物［6］ ，是近几年治疗NSCLC最有效的药物之一。本组采用NVB+DDP方案联合化疗，治疗晚期NSCLC总有效率为47.62%，对腺癌的有效率为62.50%，鳞癌的有效率为27.78%，初治有效率61.54%，复治有效率为25.00%，表明该方案对NSCLC的疗效可以肯定。本组治疗结果说明:对初治病例疗效高于复治病例，对腺癌疗效优于鳞癌。该方案的主要毒性反应为胃肠道反应，恶心、呕吐发生率较高，Ⅲ～Ⅳ度发生率为35.7%，与联合应用DDP有关。骨髓抑制表现为Ⅲ～Ⅳ度白细胞减少，发生率达67.9%，经应用粒细胞集落刺激因子治疗均能恢复正常。全组未出现明显肝、肾功能损害。静脉注射NVB后，立即配合应用地塞米松冲管，Ⅲ度静脉炎的发生率较低。仅在最初应用时，因经验不足发生2例，发生率为7.1%。又因长春碱类药物抑制神经轴突的微管功能，产生神经毒性，DDP亦可引起周围神经感觉异常，腱反射消失，特别是引起麻痹性肠梗阻。故其神经毒性也是本方案的限制毒性。但停药后应用营养神经药物，2～3周后神经毒性逐渐改善，最后完全消失。
　　
　　肺癌胸膜种植转移是产生恶性胸腔积液的重要原因，胸腔积液量大且增长快。为缓解症状和提高患者生活质量，本组采用锁骨下静脉穿刺导管置入胸腔以减少患者的创伤和痛苦，使药物达到局部高浓度。卡铂为第2代铂类药物，属细胞周期非特异性药物，无需经肝脏活化直接杀伤肺浆膜表面及积液内的癌细胞，具有化疗指数高、毒性低的特点。卡铂又为浓度依赖性药物，腔内注射其药物浓度较全身用药要高2～8倍，而半衰期延长9倍。腔内注射不仅可以直接杀伤癌细胞，而且还可以溶栓使小血管和淋巴管再通，促进积液的吸收，提高疗效。而NVB在肺组织中浓度较高，是长春新碱（VCR）的3.4倍，亦是近几年治疗NSCLC最有效的药物之一。通过锁骨下静脉导管胸腔穿刺引流胸腔积液，能充分将积液完全排净，使两层胸膜充分接触，注药后达到较高的浓度，并且可以避免水肿及纵隔摆动的发生。该方法优点:创伤小，痛苦少，方便安全，患者易于接受。本组资料中2组总有效率接近，均&>90%;胸痛、白细胞减少的副作用均为一过性，经处理后很快恢复正常。
　　
　　从结果及结合文献分析，NP方案为主综合治疗晚期NSCLC，近期有效率较为显著，复治患者也有一定的疗效，可作为二线方案使用;毒性反应可以耐受，高龄患者应该避免多次化疗。合并胸腔积液者行卡铂胸腔注入与DDP疗效及毒副作用无显著差异。综合应用放射治疗或其他姑息疗法可达到改善患者的生活质量以达到控制症状的目的。
　　参考文献 :
　　
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　　［4］ 王华庆主编.恶性肿瘤化疗方案规范［M］.沈阳:辽宁科技出版社，2002:16-17.
　　
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