作者：李晟，徐开林，潘秀英，黄一虹，李德鹏，何徐彭，鹿群先
【关键词】 Evans综合征
摘要 :报道Evans综合征后发生非霍奇金淋巴瘤（NHL）1例。该患者乙肝病毒携带病史7年，乙肝后肝硬化病史1年余，确诊为Evans综合征后经糖皮质激素、COP方案治疗，最终以脾切除治疗缓解。2年后出现颈部首发的淋巴结肿大，胸部CT示两肺结节状阴影及纵隔淋巴结肿大，病理检查和免疫组化证实为弥漫大B细胞淋巴瘤，采用CHOP方案化疗后淋巴结明显缩小。复习相关文献并结合本例报道发现Evans综合征伴发NHL罕见，发病无明显性别差异，患者年龄较大，部位多以结外为主，病理分型B细胞型较多，两病发病间隔时间较长，发病机制可能与免疫异常和（或）化疗免疫抑制剂应用、免疫监视失控有关。
关键词 :Evans综合征;非霍奇金淋巴瘤;发病机制;免疫异常
Abstract:A case of non-Hodgkin lymphoma（NHL）following Evans syndrome is reported in this article.The patient had a past history of HBV carrier for7years and post-HB liver cirrhosis for1year.He was diagnosed to have Evans syndrome and received the treatment with glucocorticoid and COP therapy.The condition finally remitted after splenectomy.Two years later，enlarged lymph nodes were found in the neck，chest CT revealed tuberous shadows in both lung fields and enlarged lymph nodes in the mediastinum.Histopathology and immunohistochemistry confirmed the diagnosis of lymphoma，diffuse large B-cell type.The patient was managed by adopting CHOP regimen of chemotherapy，and the enlarged lymph nodes became evidently reduced in size.Review of literature and the present case suggests that Evans syndrome followed by NHL is a rare condition.It occurs in elder patients of either sex.The pathological changes are mainly outside lymph nodes and are of B-cell type.The onset of NHL usually lags behind Evans syndrome for a long period of time（more than2years）.Its pathogenesis may be related to immuno-logical incompetence or the use of immunodepressive drugs causing escape from immunosurveillance.
Key words:Evans syndrome;non-Hodgkin lymphoma;pathogenesis;abnormal immunity
Evans综合征，又称Fisher-Evans综合征，系自身免疫性疾病，病理性体液免疫在本病的发生中起重要作用，患者自身抗体大多属温抗体型，多以不完全抗体形式存在。温抗体在37.0℃时与红细胞结合最为活跃，70%～80%属IgG，个别为IgA或IgM。由于巨噬细胞有IgG 1 和IgG 3 受体，红细胞吸附IgG 1 和IgG 3 后易被巨噬细胞吞噬而引起溶血。因同时产生抗血小板自身抗体，血小板被破坏而减少，所以患者兼有溶血和出血倾向［1］。Evans综合征伴发非霍奇金淋巴瘤（NHL）罕见，目前文献报道6例，同时有肺部浸润者1例，国内仅见1例报道。我院最近诊治了1例Evans综合征后发生的NHL，现报道如下，并结合文献复习。
1 临床资料
患者，男，48岁，2年前因面色苍白、乏力、茶色尿来我院就诊。既往有乙型肝炎病毒携带病史7年，乙型肝炎后肝硬化病史1年余。体检:重度贫血貌，睑结膜苍白，皮肤、巩膜黄染，心肺无异常，肝肋下4cm，脾肋下7cm。血常规:WBC4.18×10 9 .L，RBC0.79×10 12 .L，Hb47g.L，PLT31×10 9 .L，网织红细胞25.43%。尿常规:隐血（-），尿胆原（+），尿蛋白（-）。ALT41U.L，AST86U.L，TBIL42.0μmol.L，DBIL14.4μmol.L。LDH1170U.L。血浆游离血红蛋白217mg.L。直接法抗人球蛋白试验（+），抗IgG（+），抗C 3 （+）。血小板相关抗体PAIgG284.8ng.10 7 pl（本室正常值为0～108ng.10 7 pl）。显微镜下血片观察可见有核红细胞。骨髓细胞学检查:红系明显增生，占70%，以中幼红细胞为主，易见双核及核分裂相;巨核细胞32个，分类正常;血小板散在可见。ENA多肽酶谱、抗核抗体（ANA）及抗双链DNA（ds-DNA）均阴性。免疫球蛋白IgG19.97g.L（正常值8～17g.L），IgA7.418g.L（正常值1.0～4.9g.L），IgM15.05g.L（正常值0.5～3.2g.L）。HBV-DNA（PCR法）6.21×10 10 copy.L（正常值&<1.0×10 5 copy.L）。诊断为Evans综合征。予糖皮质激素治疗效果欠佳，随之又用COP方案（长春新碱、环 磷酰胺、地塞米松）、环孢素及洗涤红细胞悬液支持治疗1个月后黄疸消退，肝脾肿大消失，血红蛋白和血小板均恢复正常，以环孢素、泼尼松口服维持半年。
16个月前再次出现肝脾肿大、腹腔积液、腹痛、肝功能异常、血小板及血红蛋白再次下降，考虑为Evans综合征复发伴失代偿性肝炎后肝硬化，因避免环孢素的肝功能损害副作用而将其停用，又予COP方案治疗3周后血小板、血红蛋白恢复正常。泼尼松维持5个月，病情稳定。
10个月前出现鼻出血，血小板降至1×10 9 .L，COP方案治疗无效，行脾脏切除术，术后血小板、血红蛋白均恢复正常。脾脏病理检查:脾血窦扩张，纤维组织增生，部分窦内淤血，局部呈组织细胞增生。
1个月前无意中发现颈部淋巴结肿大，1个月内浅表淋巴结迅速增多、增大（双侧颈部、颌下、腹股沟可触及多枚淋巴结，直径0.5cm×0.5cm～1.5cm×1.0cm），质坚韧，活动度好。胸部CT:两肺可见弥漫分布、大小不等的结节状影，边缘不规则，部分融合，其内轻度钙化，气管及两侧主支气管通畅，纵隔内可见肿大淋巴结影并融合成块，两侧未见胸腔积液征像。颈部淋巴结活检及免疫组化检查证实为NHL，弥漫大B细胞型，无裂细胞为主。血常规正常，骨髓内未见淋巴瘤细胞，直接法抗人球蛋白试验（-）。确诊为NHLⅣA期。予CHOP方案（环磷酰胺、吡喃阿霉素、长春新碱、地塞米松）化疗1个疗程后浅表淋巴结均消退，复查胸部CT系肺内小结节影较前明显减小，纵隔肿大淋巴结较前缩小、数量减少。
2 讨论
Evans综合征是自身免疫性溶血性贫血合并血小板减少性紫癜的综合征。临床主要表现为溶血性贫血及出血倾向。Evans综合征主要诊断依据为:①中-重度贫血及有确诊溶血的实验室依据，直接或间接抗人球蛋白试验阳性或通过其他方法证实患者体内有抗红细胞抗体存在;②血小板减少，血中血小板抗体升高。
本病病因不明，发病与免疫异常有关，体液免疫和细胞免疫异常同时存在［2］ ，但前者在发病中可能起更重要的作用。Evans于1949年首次报道了本病，他认为贫血是由于抗红细胞自身抗体的作用，血小板减少是由于抗血小板自身抗体的作用。患者体内检测出的抗红细胞抗体、抗血小板抗体、抗白细胞抗体、抗线粒体抗体，导致了红细胞、白细胞和血小板破坏增多［3］ 。朱雄鹏等［4］ 报道继发性病例仅占15%。复习近10余年国内外文献，本综合征可同时或相继发生于系统性红斑狼疮、桥本甲状腺炎、慢性肾上腺皮质功能衰竭、硬皮病、皮肌炎、类风湿性关节炎、原发性甲状腺功能亢进、肾移植后、大疱性天疱疹、胃淋巴瘤、皮肤结核和假性淋巴瘤伴IgA、IgG 2 、IgG 4 缺陷等。
该患者有贫血、出血、黄疸、肝脾肿大、血红蛋白降低、血小板减少、网织红细胞升高、总胆红素升高（以间接胆红素升高为主）、直接Coombs试验阳性、血小板抗体升高，骨髓细胞形态学检查红系代偿性增生，故Evans综合征诊断明确。患者有长期慢性乙型肝炎病毒携带史，同时又有反复发作的Evans综合征，病程中有反复应用免疫抑制剂（环磷酰胺、长春新碱）病史，2年后发生明确的NHL。本例与Kubota等［5］ 的报道相似，他报道了1例老年女性患者，64岁时诊断为Evans综合征，应用糖皮质激素治疗，同时伴有慢性丙型肝炎，77岁时出现双肺异常阴影及肺门淋巴结肿大，支气管组织活检证实为弥漫大B细胞NHL，经数个疗程CHOP方案后部分缓解，8个月后死于肝硬化后食管静脉曲张破裂出血。
从以上分析来看，Evans综合征伴发NHL的病例中，无明显性别差异，发病年龄较大，部位多以结外为主，病理分型B细胞型较多，两病发病间隔时间较长，与免疫抑制剂应用可能有一定关系。但因报道较少，以上特点是否有统计学意义尚需进一步观察。
Evans综合征的发病与免疫异常有关，淋巴瘤起源于淋巴结组织，其发生大多与免疫应答过程中淋巴细胞增殖分化产生的某种免疫细胞恶变有关。由于持续或反复的自身抗原刺激，或异体器官移植，免疫细胞发生增殖反应，遗传或获得性免疫障碍，可能引起T抑制细胞的缺失或功能障碍，淋巴细胞对抗原刺激的增殖反应缺少自身调节控制，最终出现无限增殖，导致淋巴瘤产生。
一些伴γ-球蛋白降低的Evans综合征患者可有联合免疫缺陷病（CVID），而另一些伴γ-球蛋白升高的Evans综合征患者可有类似自身免疫性淋巴增殖综合征（ALPS）的表现［11］ 。本例Evans综合征患者伴球蛋白升高，有类似ALPS的表现。David等［12］ 报道，ALPS是一种少见的淋巴细胞分裂失衡，ALPS的临床表现不同，但典型表现包括自身免疫性血细胞减少、器官增大、淋巴结增大和继发性肿瘤发生率增加。由此可见，Evans综合征和淋巴瘤两者其发病机制均与免疫异常有关。
章婉琴等［13］ 报道了2次病毒性肝炎诱发Evans综合征1例，一位37岁女性患者，第一次因乙型肝炎病毒感染发生Evans综合征，经泼尼松治疗后好转，半年后撤药，一直稳定，但在重叠感染甲型肝炎后再次发生Evans综合征。考虑可能为肝炎病毒感染造成机体免疫功能紊乱，产生了自身红细胞及血小板抗体，促进红细胞及血小板的破坏。本例患者亦有乙肝病毒携带史7年，乙型肝炎后肝硬化病史1年余，肝炎病毒感染有可能加重免疫紊乱。
本例患者有较长时间环磷酰胺、环孢素等免疫抑制剂应用史，文献中5例有免疫抑制剂应用史。因器官移植需长期服用免疫抑制剂的患者，淋巴瘤的发生率明显高于一般人群。在应用环磷酰胺继发的第二位肿瘤中，淋巴瘤占26%［14］ ，且发生较早。
Evans综合征在治疗上以糖皮质激素为首选药物，单用糖皮质激素治疗效果不佳者亦可加用环磷酰胺、硫唑嘌呤、环孢素等免疫抑制剂，应用大剂量丙种球蛋白亦部分有效;若内科保守治疗半年无效或需长期用较大剂量糖皮质激素才能维持疗效者可行脾切除术。近年来也有用抗CD20单抗、2-氯脱氧腺苷（2-CDA）、造血干细胞移植等新方法治疗，但总体疗效并不很理想。
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