【关键词】 不孕症 来曲唑 促排卵
不孕症的病因不同，最常见的是排卵障碍。克罗米酚（clomiphene citrate， CC）一直作为促排卵一线药物，但是其临床妊娠率较低，流产率高；而促性腺激素治疗易致卵巢过度刺激，多胎妊娠几率增加。来曲唑（letrozole， LE）为第3代芳香化酶抑制剂，最初用于绝经妇女晚期乳腺癌治疗，近年来大量文献报道其在生殖医学领域的应用有很多优势，现综述如下。
1 LE诱导排卵机制
LE诱导排卵机制目前尚不清楚，推测可能有中枢性和外周性两种机制。中枢性：通过抑制芳香化酶活性阻止雌激素合成，降低体内雌激素水平，解除其对下丘脑/垂体的负反馈抑制，促使内源性促性腺激素分泌增多，刺激卵泡发育。外周性：通过抑制芳香化酶活性，在卵巢水平阻断雄激素向雌激素的转化，导致卵巢内雄激素短暂蓄积，蓄积的雄激素又可刺激胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1 )及其自分泌和旁分泌因子的表达增多，在外周水平通过IGF-1系统提高卵巢对激素的反应性。在哺乳动物体内，睾酮还可以加强卵泡内卵泡刺激素（follicle stimulating hormone， FSH）受体的表达，扩大FSH效应，促进卵泡早期发育，而且LE不减少雌激素受体数目，不拮抗雌激素受体作用［1-2］。
2 LE在不孕症治疗中的应用
2.1 LE在无排卵性不孕中的应用 排卵障碍是女性不孕的最常见原因，20% 25%的妇女有慢性排卵障碍［3］，1993年世界卫生组织（WHO）将不排卵妇女分为三大类［4］ ：WHO Ⅰ组为下丘脑性原因，这类人一般有低到正常低限促性腺激素和绝经期范围内的雌激素水平；WHO Ⅲ组的特点是高促性腺激素和低雌激素水平；临床上大部分患者为WHO Ⅱ组，这类患者雌激素水平正常，促性腺激素经常在正常范围，常表现有异常升高的黄体生成素与卵泡刺激素比值， 包括多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome， PCOS)患者。CC因其应用方便、经济、有效，在过去的50年生殖医学发展中，一直都是排卵异常的一线治疗药；但是其妊娠率并不理想，原因是该药可能有抗雌激素受体作用。有研究发现CC治疗周期子宫内膜厚度明显变薄［5］，内膜腺体变少及空泡增多［6］，影响妊娠率，且伴有轻度卵巢增大和多胎妊娠副作用。如果患者不适合用CC或对其无反应，可选用外源性促性腺激素，而应用外源性促性腺激素常引起卵巢过度刺激综合征，应用上有其局限性。近年来，芳香化酶抑制剂被证明是对CC抵抗无排卵妇女的安全有效的治疗方法。
Mitwally等［7］用LE对CC治疗无反应的PCOS患者进行促排卵治疗 ，12例对CC无显著应答的PCOS患者接受了LE治疗，其中有9例排卵，排卵率75%，3例怀孕，平均子宫内膜厚度为8.1 mm（CC治疗时为6.2 mm）。初步证实LE可以用于CC无效的无排卵患者。Begum等［8］对35例经过CC治疗多个周期无效的无排卵不孕患者采取LE治疗，于月经3 7天予LE 2.5 5 mg/d，其中 27例（90%）患者在第12天有成熟卵泡，77.77%仅有1个成熟卵泡，除了1例有1个周期无排卵，其余各周期均成功排卵，妊娠率为25.94%。证明LE对于CC治疗失败的不排卵患者有效，且LE促排卵多为单一排卵。Bayar等［9］对74例PCOS不孕患者进行研究，38例应用LE共99个周期，36例应用CC共95个周期，均于月经第3 7天分别用LE 2.5 mg/d、CC 100 mg/d， hCG应用当日2组成熟卵泡数、子宫内膜厚度及妊娠率无统计学差异，而前者与后者相比有较高排卵率，平均雌二醇（estradiol，E2 ）水平LE组较CC组显著降低。作者得出结论：LE可以代替CC作为PCOS患者的促排卵药物。
Sohrabvand等［10］首次研究比较了二甲双胍-LE联合应用与二甲双胍-CC联合应用在治疗CC抵抗的PCOS 不孕症患者的疗效：A组行二甲双胍-LE联合治疗53个周期，B组行二甲双胍-CC联合治疗67个周期。B组患者hCG日平均E2水平和成熟卵泡数与E2 比值高于A组，且平均内膜厚度较低。A组妊娠率（34.50%，10/29）明显高于B组（16.67%，5/30），而且A组足月妊娠率明显高于B组（34.5% vs 10.0%)。作者认为：CC在治疗不孕症中产生的超生理量E2 对子宫内膜造成一系列不良反应，而芳香化酶抑制剂通过降低雌激素合成可改善该不良反应。另外，LE增强FSH的敏感性，产生理想的E2 水平，具有较短半衰期和活化内膜血管作用，在不孕症的治疗中会有更好疗效。黎平等［11］通过对313例排卵异常患者进行871个治疗周期的观察，发现LE对于排卵异常均有疗效，其中对非PCOS的无排卵病例疗效最好，PCOS对LE的敏感性较低。研究中约一半的PCOS患者单用LE可诱导出优势卵泡，根据刺激前窦卵泡数可预测PCOS对LE的敏感性。
以上研究数据显示，LE对排卵障碍的治疗有效，而且对CC无效者，LE表现出了促排卵优势，单一排卵的优点更适合于PCOS患者的治疗。当然，LE并非适用于每个不孕患者，如果应用于高雄激素血症的PCOS患者，患者血清中的雄激素会进一步升高，对原本失衡的机体内分泌环境更为不利［12］。
2.2 LE在不明原因的不孕症治疗中的应用 在不明原因的不孕症治疗方面，超促排卵联合或不联合人工授精的治疗开始于20世纪80年代后期，目前仍在沿用。主要应用CC联合促性腺激素进行超促排卵治疗，目前已有相当多的关于这方面的文献报道。Guzick等［13］报道CC不联合或联合促性腺激素治疗不明原因的不孕症的妊娠率是5.6%和8.3%，联合治疗可用来减少卵巢过度反应的发生率和促排卵中需要的促性腺激素总量。
近年来，LE联合促性腺激素逐步应用于不明原因不孕症的超促排卵治疗。 Barroso等［14］对41例不明原因的不孕症患者进行了前瞻性随机研究，分别用LE与CC联合重组FSH进行超促排卵，继而行宫腔内人工授精(IUI)，于月经第3 7天分别应用2.5 mg LE或100 mg CC，于第7天至hCG肌注日每日应用重组FSH，hCG应用后36 h行IUI。比较发现LE组较CC组的E2水平明显降低；2组间排卵前成熟卵泡(直径&>16 mm)数无明显差异，hCG日子宫内膜较厚。临床妊娠率2组间无统计学差异（23.8% vs 20.0%）。作者认为LE能够替代CC联合促性腺激素进行超促排卵治疗。Mitwally等［15］对不明原因的不孕症妇女分组研究：36例接受LE+FSH，18例接受CC+FSH，56例单用FSH分别进行超促排卵治疗，所有患者均于月经第3 7天开始肌注重组或高度纯化的FSH(50 150 IU/d)，直到hCG日，通过比较发现达到相同成熟卵泡数，所用的FSH剂量在联合治疗组较单纯FSH组显著降低，3组妊娠率分别为19.7%（LE联合组）、10.5%（CC联合组）、18.7%（单纯FSH组），CC联合组妊娠率及内膜厚度较其他2组明显降低。表明LE能够替代CC联合促性腺激素治疗不明原因的不孕症患者，且没有CC竞争雌激素受体的作用，提高了妊娠率。
这些研究显示，LE治疗不明原因的不孕症的机制与子宫内膜增厚有关，在促性腺激素治疗的基础上增加LE可以减少所需要的促性腺激素量，与使用CC治疗相比，使用LE治疗的妊娠率似乎更高。
2.3 LE在其他原因不孕症治疗中的应用 卵泡浆内单精子注射(ICSI)是目前治疗严重少精、弱精和梗阻性无精症的最有效的方法，而对各种原因的不孕症均可采用体外受精（IVF）治疗，严重的子宫内膜异位症、输卵管阻塞和盆腔炎症经腹腔镜治疗失败后进行IVF均有效果。芳香化酶抑制剂可以降低对FSH分泌的负反馈，并且增加卵巢对FSH的敏感度，在辅助生殖领域中亦有相关研究。
Goswami等［16］对38例年龄大于35岁，在IVF治疗中对促性腺激素应答差的妇女进行随机研究。其中13例妇女接受了在第3 7天予LE 2.5 mg/d和在第3 8天给予FSH 75 IU/d联合治疗，而另外的25例接受了长期促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）联合FSH治疗。LE和FSH联合治疗组与GnRH-a联合FSH治疗组相比患者所需的总体FSH量显著降低。GnRH-a联合FSH治疗组中卵泡晚期的E2水平显著增高。这一研究证实了在FSH治疗的基础上增加LE不仅增加卵泡对FSH的敏感度，而且可有效降低对FSH的需求量，并且可以减少对FSH低应答患者的IVF治疗费用。Verpoest等［17］将需要IVF或ICSI治疗的20例患者应用促性腺激素释放激素激动剂与促性腺激素联合治疗（短方案），A组加用LE(10例），B组不用LE（10例）， 结果示: 平均LH水平A组高于B组，hCG日A组平均子宫内膜厚度较B组高，雌激素水平A组低于 B组，整个卵泡期FSH和雄激素水平A组均高于B组。提示LE能够提高卵泡对促性腺激素的敏感性。
因此，LE不仅可以成功应用于辅助生殖，而且在FSH应答不理想的患者中使用也是比较合理的。
3 合适的治疗量和治疗时间
LE的最适治疗量目前还不清楚，Al-Fadhli等［18］在一项随机研究中比较了2.5 mg和5.0 mg的LE治疗不孕妇女，与每天2.5 mg剂量相比，5 mg可以产生出更多的卵泡，妊娠率更高。Badawy等［19］最近关于3种常用剂量LE（剂量分别为2.5 mg、5 mg和7.5 mg）用于不明原因不孕妇女的一项研究结果显示，就妊娠率而言，相对于2.5 mg剂量，增加LE用量并不提高妊娠率。国内研究中发现部分患者应用LE 2.5 mg/d连续5天和4天具有相同的效果，该研究比较不同刺激卵泡日数（应用LE至肌注hCG的天数）的妊娠率、流产率，研究结果示：刺激卵泡日数≤6天者子宫内膜发育不良，降低妊娠机会，≥14天虽然子宫内膜厚度正常但妊娠率低于7 13 天，且早期流产率较高，研究结果表明刺激卵泡日数在7 13天最易于妊娠。
4 不良反应
芳香化酶抑制剂应用的主要适应证是乳腺癌治疗。随着在育龄妇女中的应用增加，其在排卵诱导期间的安全性需要进行评价，LE口服后可以被完全吸收，其平均半衰期约为45 h（范围30 60 h），在循环系统中主要经由肝脏清除。用于治疗乳腺癌可能伴有胃肠道反应、潮热、虚弱等副作用，而在促排卵治疗中未发现类似反应，可能与其代谢快、治疗时间短有关。诺华制药加拿大公司提醒绝经前的妇女禁忌使用LE，并且在加拿大的产品说明书上特别警告使用LE可能导致经母体对胎儿的毒性及胎儿畸形。Martin等［20］对使用过LE或CC诱导排卵的女性生育的911个新生儿分析结果显示：先天性畸形率和染色体异常在2组之间差异无显著性。因此作者认为使用LE诱导排卵与CC同样安全。国内研究中总结其不良反应有月经经期延长，极少数患者服用LE期间有轻微恶心或上腹部不适，停用LE后很快消失，可能与LE代谢迅速有关。
芳香化酶抑制剂是不孕症治疗中的新药物。此类药物可以口服，使用简单并且相对来说比较廉价，副作用较少。国内外研究结果显示LE 可以增加子宫内膜厚度，LE促排卵多为单一排卵。对于PCOS患者，在很大程度上降低了卵巢过度刺激反应，使用LE治疗可增加妊娠率且可以降低促性腺激素的需求量，增加卵泡对促性腺激素的敏感性。LE可以代替CC而作为患有排卵异常妇女的一线治疗药物，但其对于子代的远期影响还需要进一步研究。
【参考文献】
［1］ Vendola KA， Zhou J， Adesanya OO， et al. Androgens stimulate early stages of follicular growth in the primate ovary ［J］. J Clin Invest，1998，101(12):2622-2629.
［2］ Weil S， Vendola K， Zhou J， et al. Androgen and follicle-stimulating hormone interactions in primate ovarian follicle development ［J］. J Clin Endocrinol Metab，1999， 84(8):2951-2956.
［3］ Van Santbrink EJ，Hop WC，Fauser BC. Classification of normogonadotrophic infertility:polycystic ovaries diagnoses by ultrasound versus endicrine characteristics of polycystics ovarian syndrome ［J］.Fertil Steril ，1997，67(3):452-458.
［4］ 陈新娜译.无排卵性不孕妇女的药物治疗［M］//乔杰主译.不孕症.北京:人民卫生出版社，2006:127.
［5］ Nakamura Y， Oho M， Yoshida Y， et al. Effects of colomiphene citrate on the endometrial thickness and echogenic pattern of the endometrium ［J］. Fertil Steril，1997， 67(2):256-260.
［6］ Sereepapong W， Suwajanakorn S， Triratanachat S， et al. Effects of clomiphene citrate on the endometrium of regularly cycling women ［J］. Fertil Steril，2000，73(2):287-291.
［7］ Mitwally MF， Casper RF. Use of an aromatase inhibitor for induction of ovulation in patients with an inadequate response to clomiphene citrate ［J］. Fertil and Steril， 2001，75(2):305-309.
［8］ Begum MR， Quadir E， Begum A， et al. Role of aromatase inhibitor in ovulation induction in patients with poor response to clomiphene citrate ［J］. J Obstet Gynaecol Res，2006，32(5):502-506.
［9］ Bayar U， Tanriverdi HA， Barut A， et al. Letrozole vs. clomiphene citrate in patients with ovulatory infertility ［J］. Fertil Steril，2006，85(4):1045-1048.
［10］ Sohrabvand F， Ansari Sh， Bagheri M. Efficacy of combined metformin-letrozole in comparison with metformin-clomiphene citrate in clomiphene-resistant infertile women with polycystic ovarian disease ［J］. Hum Reprod， 2006，21(6):1432-1435.
［11］ 黎 平，阮晓红，郭江华，等.来曲唑治疗排卵异常的临床疗效及评价［J］. 中国临床药理学与治疗学，2006，11(11):1279-1284.
［12］ Healey S， Tan SL， Biljan MM， et al. Letrozole and gonadotropins: what is the ideal patient protocol ?［J］. Fertil Steril， 2003，80(6):1339.
［13］ Guzick DS， Sullivan MW， Adamson GD， et al. Efficacy of treatment of unexplained infertility ［J］. Fertil Steril，1998，70(2):207-213.
［14］ Barroso G， Menocal G， Felix H， et al. Comparison of the efficacy of the aromatase inhibitor letrozole and clomiphene citrate as adjuvants to recombinant follicle-stimulating hormone in controlled ovarian hyperstimulation: a prospective， randomized， blinded clinical trial ［J］. Fertil Steril，2006，86(5):1428-1431.
［15］ Mitwally MF， Casper RF. Aromatase inhibition reduces gonadotrophin dose required for controlled ovarian stimulation in women with unexplained infertility ［J］. Hum Reprod，2003，18(8):1598-1597.
［16］ Goswami SK， Das T， Chattopadhyay R， et al. A randomized single-blind controlled trial of letrozole as a low-cost protocol in women with poor ovarian response: a preliminary report ［J］. Hum Repro，2004，19(9):2031-2035.
［17］ Verpoest WM， Kolibianakis E， Papanikolaou E， et al. Aromatase inhibitors in ovarian stimulation for IVF/ICSI: a pilot study ［J］. Reprod Biomed Online，2006，13(2):166-172.
［18］ Al-Fadhli R， Sylvestre C， Buckett W， et al. A randomized trial of superovulation with two different doses of letrozole ［J］. Fertil Steril， 2006，85(1):161-164.
［19］ Badawy A， Metwally M， Fawzy M. Randomized controlled trial of three doses of letrozole for ovulation induction in patients with unexplained infertility ［J］. Reprod Biomed Online， 2007，14(5):559-562.
［20］ Martin J， Al-Fadhli R， Casper RF，et al. Congenital malformations among 911 newborns conceived after infertility treatment with letrozole or clomiphene citrate ［J］. Fertil Steril， 2006，85(6):1761-1765.