关于正交试验法优选雪胆素滴丸的成型工艺

【关键词】 雪胆素滴丸
　　摘要:目的 确定雪胆素滴丸的成型工艺。方法 以滴丸的硬度，外观，黏连为评价指标，采用正交试验法研究滴丸成型工艺的较优工艺条件。结果 工艺条件为：药物∶PEG4000∶PEG6000质量比为1∶1∶5，药料温度120 ℃，冷却剂的温度10 ℃，冷却柱长70 cm。 结论 通过上述试验确定的成型工艺合理，所制滴丸符合滴丸质量标准。
　　关键词:雪胆素滴丸；成型工艺；正交试验
　　Abstract: Objective To optimize the preparation procedure of hemslein dropping pills．Methods All the procedures were evaluated for the hardness，appearance and stickiness of the pills，and optimized by orthogonal design．Results The best conditions were as follows: ration of hemsleinPEG4000PEG6000，1∶1∶5; temperature of drug，120 ℃; temperature of the refrigerant，10 ℃; length of the cool column，70 cm．Conclusion The optimized conditions are suitable for the preparation of hemslein dropping pills．
　　Key words:hemslein dropping pills; moulding techniques; orthogonal design
　　雪胆素，为葫芦科雪胆属植物中提取的雪胆素甲和雪胆素乙的混合物［1］。收载于《中药成方制剂》19册。药理试验表明，雪胆素具有清热解毒、抗菌消炎作用。临床用于治疗菌痢、肠炎、支气管炎、急性扁桃体炎、肺结核、麻风及泌尿系感染等［2］。多年的临床应用表明，雪胆素疗效确切、毒副作用小、无抗生素的耐受性。由于雪胆素不溶于水，疏水性较强，现临床仅有片剂和胶囊两种普通剂型，溶出速率和生物利用度都存在一定问题。而滴丸是近年来发展较快的新型固体剂型，具有释药迅速，生物利用度高，操作方便，工序少，周期短，成本低等优点［3］。特别适合难溶于水且服用剂量小的药物。可利用固体分散体技术改变药物在载体中的分散形式，从而提高难溶药物的水溶性及制剂生物利用度，因此研制雪胆素滴丸有一定的现实意义。
　　1 材料与仪器
　　1.1 材料
　　雪胆素（自制），聚乙二醇6000、聚乙二醇4000(美国Dow公司)，液状石蜡(天津市化学试剂二厂)，乙醇(石家庄新宇三阳实业有限公司)，均为药用规格。
　　1.2 仪器
　　滴丸装置(自制)，水浴箱(天津市泰斯特仪器有限公司)，电子天平(天津市天平仪器有限公司)。
　　2 方法与结果
　　2.1 雪胆素提取工艺
　　取雪胆根块，粉碎，加乙醇热回流浸煮多次，合并乙醇溶液，回收乙醇，得浓缩物，先加适量热水稀释，再加适量乙酸乙酯提取，反复6~7次，合并乙酸乙酯溶液，得浓缩物，在常温下静置过夜，使结晶析出，过滤，得粗品。在粗品中加适量丙酮，加热回流溶解后，再加热蒸发回收丙酮至适当浓度时，趁热过滤，在常温下静置使析出结晶，过滤，即得雪胆素精品，含雪胆素甲不得少于95.0％。
　　2.2 滴丸成型工艺
　　将基质在油浴上加热120 ℃熔融，加入药物，搅拌混匀，保温下倒入滴丸器中，以适宜的滴速滴入互不相溶的冷却剂中，冷却固化成丸，取出，擦干，即得。
　　2.2.1 基质的选择
　　取药物1份，与PEG4000∶PEG6000的不同比例进行混合，其他条件固定(滴制温度为100～120 ℃，滴距4 cm，冷却剂温度为10～15 ℃，冷却柱长度为80 cm)。
　　由试验可知，用PEG6000做载体时，药液黏度大，滴制困难，用PEG4000做载体时，滴丸硬度和圆整度都较差。选用PEG4000∶PEG6000质量比为1∶5作为基质可以提高滴丸成型质量。
　　2.2.2 冷却剂的选择
　　经预试验，以冰浴冷却的液状石蜡为冷却剂即能满足本试验的要求。表1 不同基质比例对滴丸成型的影响（略）
　　2.2.3 基质与提取物的质量比
　　将雪胆素与基质按不同的比例混合制备滴丸，其他条件固定(滴制温度为100～120 ℃，滴距4 cm，冷却剂温度为10～15 ℃，冷却柱长度为80 cm)，结果见表2。表2 不同基质与药物的质量比对滴丸成型的影响（略）
　　
　　由试验可知，雪胆素比例高，硬度和圆整度差，易黏连，不易成型。基质质量比高，则硬度好， 圆整度好。故合适的范围是质量比在1∶6～1∶10之间。
　　2.2.4 滴制温度对成型的影响
　　改变料温，其他条件(雪胆素与基质质量比1∶6，滴距4 cm，冷却剂温度为15 ℃ ，冷却柱长度为80 cm)不变，观察指标同上，结果见表3。表3 不同料温对滴丸成型的影响（略）
　　
　　由试验可知，滴制时料温偏低，滴入冷却液中冷凝快，滴丸圆整度差，易拖尾，滴制困难；料温过高，滴丸易成扁球形，硬度下降，圆整度差。100～120 ℃时的滴制温度比较合适。 　　2.2.5 冷却剂温度对成型的影响
　　本试验采用梯度冷却，改变上层冷却剂的温度，下层用冰水浴冷却。其他条件(基质与雪胆素质量比6∶1，滴制温度为110～120 ℃ ，滴距4 cm，冷却柱长度为80 cm)不变，观察指标同上，结果见表4。表4 不同冷却剂温度对滴丸成型的影响（略）
　　试验结果表明，在一定范围内降低冷凝液的温度，有利于滴丸收缩、凝固，但温度过低，成型不好，易于拖尾，圆整度差；温度过高，则冷却不足，硬度不好，容易黏连。由上表可知冷却剂最佳温度宜在5～15 ℃ 之间。
　　2.2.6 冷却柱长度对成型的影响
　　其他条件(基质与雪胆素质量比6∶1，滴制温度为100～120 ℃，滴距4 cm，冷却剂温度为15 ℃)不变，只改变冷却柱长度，观察指标同上，结果见表5。表5 不同冷却柱长对滴丸成型的影响（略）
　　由试验可知，液柱太短，冷却时间不足，滴丸外形不佳。在一定范围内，冷却柱越长，成型效果越好，但冷却柱过长，成本增加，故选择冷却柱长在70～90 cm之间。
　　2．2．7 滴距(滴管口与冷却液面之间的距离)的选择滴距对滴丸成型有一定的影响。其他条件(基质与雪胆素质量比6∶1，滴制温度为100～120 ℃ ，冷却剂温度为10 ℃ ，冷却柱长度为80 cm)不变，只改变滴距，试验结果见表6。表6 不同滴距对滴丸成型的影响（略）
　　试验结果表明，在一定范围内，滴距对滴丸成型的影响不大。因此，试验时选择滴距为4 cm即可。
　　3.1 正交试验设计 根据以上实验，选定基质与药物配比，料温，冷却剂温度及冷却柱长度四因素，每个因素选3个水平，拟定L9(34)试验 。因素水平表见表7，正交试验结果见表8。表7 因素水平表（略）表8 L9(34)正交表及结果（略）
　　由直观分析可知，A、B、C、D四因素对滴丸成型的影响大小为A&>D&>B&>C，A因素对滴丸成型效果的影响较大。优选出滴制滴丸的最佳工艺条件是：A1 B3 C2 D1， 即药物与基质的质量比为1∶6，料温为120 ℃ ，冷却剂温度为10 ℃，冷却长度为70 cm。
　　　　
　　4 讨 论
　　4．1 用优选的结果多次结果表明，以药物∶PEG4000∶PEG6000质量比为1∶1∶5、料温120 ℃ 、冷却柱上层温度10 ℃ 、下层用冰水浴、柱长70 cm制成的滴丸表面光滑，色泽均匀，质地软硬适中，成形率高。外观符合滴丸剂的质量标准。
　　4．2 由于雪胆素熔点较高，当基质和药物融化后，应趁热滴制，否则药液遇冷易凝固，影响丸剂的成型和圆整性。
　　4．3 滴丸在滴制过程中，以梯度冷却为佳［4］。即开始温度略高，利于滴丸收缩、气泡逸出，可有效避免拖尾和空洞现象。下面用冰水浴或冷盐水，使滴丸充分冷却，以防止黏连，提高硬度。
　　4．4 滴丸的成型和质量受多种因素的相互影响，在优选滴丸制备工艺时，难于用某一个指标来衡量，本文采用滴丸的硬度，圆整度，拖尾，黏连等4项指标综合评定工艺的优劣，结果更可靠合理。
　　参考文献:
　　［1］许海琴，许列琴，许江苇. 常用天然提取物质量标准参考手册［M］. 北京:化学工业出版社，2000:95.
　　［2］杨群芳，王贤英. 中药雪胆及其制剂的研究进展［J］. 中国药业，2003，12(9):76.
　［3］胡向青，杜青.滴丸剂的研究进展［J］. 药学进展，2004，28(12):537.
　　［4］苏春梅，张念，梁翠茵. 苯巴比妥滴丸的制备工艺研究［J］. 齐鲁药事，2005，24(2):111.