【关键词】 输卵管妊娠 复方米非司酮 高水平血β-HCG 保守治疗
【Objective】 To observe the clinical efficacy of high level serum β-HCG tubal pregnancy different conservative treatment . Methods: 66 cases of tubal pregnancy agree with conservative treatment， patients were randomly pided into two groups . The treatment group were treated with the compound mifepristone tablets and intramuscular injection of MTX at the same time oral prescription Court Agreement ectopic pregnancy side and with the oral medicine; the control group did not use the compound mifepristone tablets in the treatment， the rest of Western medicine and Chinese medicine treatment and the treatment group. Results: The clinical efficacy of the total efficiency of the treatment group was 93.9%， 72.7% in the control group， the two groups， the difference was significant (P &<0.05); treatment group 18 cases a course of treatment to cure， control group of eight cases a course of treatment cured， the two groups， the difference was very significant (P &<0.01)， two sets of vaginal bleeding and the average length of stay， the difference was very significant (P &<0.01)， the two groups in serum β-HCG negative time and pelvic mass disappearance time， the difference was significant (P &<0.05). Conclusion: The compound mifepristone collaborative MTX， and traditional Chinese medicine treatment of tubal pregnancy， can significantly improve the cure rate of the higher level of serum β-HCG tubal pregnancy， significantly shorten vaginal bleeding and hospitalization time， and can promote blood β-HCG negative and pelvic mass disappeared， and a course of high cure rate， treatment programs have some side effects， but the control in two courses within the drug is safe， and worthy of clinical application， methotrexate multiple programs and multi-channel combination Integrative Medicine methods of treatment of blood β-of HCG ≥ 2000U / L and &<8000U / L ectopic pregnancy patients in clinical practice is feasible， further study As for the long-term effects.
【key words】 Compound mifepristone， tubal pregnancy， high levels of blood beta-HCG;conservative treatment
异位妊娠是妇科常见病，近年来的发病率不断升高，尤其在南方地区，由于社会环境或者气候环境等原因，其发病率则更高，且发病趋年轻化，大部分异位妊娠发生在未生育的年轻妇女，其中输卵管妊娠占异位妊娠的95%左右。对异位妊娠的高度重视和诊断手段的发展，包括血β-HCG测定、阴道B超等诊断技术的提高以及对异位妊娠认识的深入，异位妊娠的早期诊断率不断提高，异位妊娠药物保守治疗可避免手术，减少盆腔粘连，提高日后生育率，尤其适合于有生育需求的年轻妇女，特别是对侧输卵管有病变者。有报道认为，大约40%的未破裂型异位妊娠患者可接受药物保守治疗，其中90%可获成功，不需手术治疗【1】，药物保守治疗逐渐在临床上成为治疗异位妊娠的重要方法。目前普遍认为保守治疗指征要求患者血β-HCG＜2000U／L，但因为患者就诊迟等原因，很大部分患者在确诊时生命体征平稳但血β-HCG≥2000U／L而又希望保守治疗，基于此，本院采用甲氨蝶呤（MTX）联合复方米非司酮加中药治疗高水平血β-HCG输卵管妊娠取得较好疗效，结果报道如下。
1 临床资料
1.1 研究对象
2009年1月～2011年12月在本院诊断为异位妊娠的住院患者，严格按照诊断标准及纳入标准选择研究对象，随机分成治疗组和对照组。患者一般资料经统计学处理，差异均无显著性意义(P＞0.05），具有可比性。见表1.
表1 两组患者一般资料比较 ( ±s)
组 别 n 年龄（岁） 停经天数（d） 治疗前血 治疗前盆腔
β-HCG（U／L） 包块直径（mm）
治疗组 33 28.9±6.3 45.2±3.3
对照组 33 29.1±5.9 46.1±2.9 5966±967 39.5±3.6
5873±898 38.8±3.4
1.1 诊断标准
参照2004年乐杰主编的《妇产科学》（第6版）中异位妊娠的诊断标准与2005年曹泽毅主编的《中华妇产科学》（第2版）中异位妊娠的诊断标准制订。
1.2 纳入标准
符合诊断标准；无药物保守治疗的禁忌症；输卵管妊娠未发生破裂或输卵管妊娠流产；血β-HCG≥2000U／L且＜8000U／L；输卵管妊娠包块直径＜5cm；无明显内出血，阴道直肠窝积液少或无，无盆腔外积液，估计内出血少于100mL者。
1.3 排除标准
①不符合诊断标准和纳入标准者。②严重心肝肾功能不全或有血液系统疾患或精神病患者。③输卵管妊娠合并宫内妊娠者。④非输卵管的异位妊娠。⑤对治疗药物过敏者。⑥患者不合作，无法按方案进行者。⑦同时接受多项其他治疗者。
2 治疗方法
2.1 治疗组
采用复方米非司酮片1片，口服，2次/日，共3天，服药第1、3、5天肌肉注射MTX50mg，共3次，同时口服本院协定处方宫外孕方（丹参15g 赤芍15g 三棱15g 莪术15g 桃仁10g 紫草10g 全蝎10g 蜈蚣5g），每日1剂，随症加减：胚胎存活加天花粉20g以增强杀胚之功；附件包块较大者，加水蛭10g、地龙10g等增强化瘀消癥之效；阴道出血较多，加蒲黄10g、五灵脂10g、血竭10g化瘀止血；神疲乏力者，加党参10g、黄芪10g益气化瘀。
2.2 对照组
不采用复方米非司酮片治疗，其余西医和中医治疗同治疗组。 3 观察指标与统计学方法
3.1 观察指标
两组病人均以1 周为一疗程，在治疗第4天和第7天测血β-HCG，若治疗后4～7天血β-HCG下降＜15%，给予相同剂量重复治疗，治疗以两疗程为限，两疗程无效或出现肝肾功能、血常规改变或毒副反应大，患者无法耐受，判断为无效改手术治疗，用药后每天观察血压、脉搏、体温、腹痛、阴道出血等情况，每周复查肝肾功能、B超、血常规等，同时密切注意药物的毒副反应，包括恶心、呕吐、腹泻、头晕、口腔溃疡及脱发等等。血β-HCG下降至300U／L以下即签字告知办理出院转门诊随诊直至血β-HCG转阴，并继续上述中医治疗方案或可改服消塞汤直至包块完全消失。
3.2 疗效标准
痊愈：出血停止，腹痛消失，局部体征消失。妇科检查及B超检查输卵管妊娠包块缩小1/2甚或消失。尿或血HCG测定连续两次阴性。显效：出血停止，腹痛消失，局部体征消失。妇科检查及B超检查输卵管妊娠包块缩小1/3-1/2。尿或血HCG测定连续两次阴性。有效：出血停止，腹痛消失，局部体征基本消失。妇科检查及B超检查输卵管妊娠包块缩小＜1/3。尿或血HCG测定连续两次阴性。无效：腹痛加剧或伴失血性休克，血常规提示红细胞及血红蛋白值进行性下降。妇科检查及B超检查输卵管妊娠包块增大。尿或血HCG持续阳性且有增高趋势，药物保守治疗者改行手术治疗。
3.3 统计学方法
采用SPSS17.0统计软件进行数据处理，计量资料采用t检验，计数资料用χ2检验，等级资料用Ridit分析。
4结果
4.1 两组临床总疗效比较 临床疗效总有效率治疗组为93.9%，对照组为72.7%，两组比较，差异有显著性意义(P＜0.05)（ 表2）。。提示治疗组方案优于对照组方案。
表2 两组临床总疗效比较（例）
组别 n 痊愈 显效 有效 无效 总有效率(%）
治疗组 33 20 8 3 2 93.9
对照组 33 16 6 2 9 72.7
4.2 两组疗程及疗效指标比较
见表3。治疗组治愈20例，其中18例1个疗程治愈，2例2个疗程治愈，对照组治愈16例，其中8例1个疗程治愈，8例2个疗程治愈，两组比较，差异有统计学意义(P＜0.01)；治疗组阴道流血时间明显小于对照组(P＜0.01)；治疗组平均的住院时间也小于对照组(P＜0.01)，提示在缩短疗程、减少阴道流血时间和减少住院时间方面治疗组明显优于对照组。统计门诊随访结果，两组在血β-HCG转阴时间和盆腔包块消失时间方面，差异有统计学意义(P＜0.05)，提示在促进血β-HCG转阴和包块消失以缩短治疗时间方面治疗组优于对照组。
表3 两组疗程及疗效指标比较
组 别 n 1个疗程 2个疗程 阴道流血 血β-HCG转 平均住院 包块消失
治愈（n）治愈（n） 时间（d） 阴时间(d) 时间（d） 时间（d）
治疗组 33
对照组 33
18 2 15.8±3.5 25.6±6.8 13.6±3.3 48.6±6.3
8 8 29.6±7.2 36.5±8.2 22.9±4.7 67.5±9.8
注：两组疗程、阴道流血时间和平均住院时间P＜0.01；血β-HCG转阴时间和包块消失时间P＜0.05。
4.3 安全性评价
治疗组中有16例出现恶心、呕吐、头晕等不适，经对症处理或不需处理能忍受，有2例出现肝功能改变，主要表现为转氨酶升高，出现在用药2个疗程者，完成2个疗程治疗后约1周左右肝功能恢复正常；对照组有12例出现轻微的恶心、呕吐、头晕等不适，不需处理，大部分出现在用药2个疗程的患者，有8例出现肝功能改变，同样表现为转氨酶升高，完成2个疗程治疗后肝功能恢复正常，提示治疗组胃肠反应偏重而对照组肝功能改变偏重，两组用药均有一定副作用但控制在2个疗程内用药是安全的。
5 讨论
自从1982年Tanaka等报道了采用MTX全身化疗治疗输卵管间质部妊娠取得成功以来，异位妊娠的药物保守治疗就一直是妇科临床医师研究的热点问题（参考文献）。随着研究的不断深入和综合治疗手段的不断提高，治疗异位妊娠药物的种类和用法也在不断增加，在我国，采用中药治疗输卵管妊娠已取得肯定疗效）传统中药用于异位妊娠有改善血液循环消癥散结并杀胚作用，在此基础上促进盆腔包块和游离液吸收，在防止粘连和感染等并发症的发生方面有重要作用，因此，中西医结合治疗大大增加了保守治疗的成功率。鉴于此，异位妊娠保守治疗指征也在不断调整中，每家医疗机构倾向于根据本院的临床经验制定保守治疗指征，尤其是高水平血β-HCG的异位妊娠保守治疗争议就更多，至今尚未完全统一。 MTX是目前治疗异位妊娠临床应用最广泛且疗效肯定的首选药物。MTX全名甲氨蝶呤，是一种抗代谢类抗肿瘤药物，可与二氢叶酸还原酶结合使四氢叶酸形成障碍，干扰RNA和DNA的合成，从而抑制滋养细胞增生，破坏绒毛，使胚胎停止发育，继而胚胎坏死、脱落并吸收。MTX作用机理清楚，对以后的妊娠无毒副作用，也不增加流产率或胎儿畸形率及其他肿瘤的发生率。有学者研究表明：滋养细胞对MTX极其敏感，应用MTX几分钟后即可使滋养细胞内叶酸在无活性的氧化状态下积储，1～24小时内抑制细胞内胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸的合成，致滋养细胞死亡【2】。因为妊娠时滋养细胞处于增殖活跃状态，故妊娠期滋养细胞对MTX的抑制作用更加敏感。MTX多采用局部肌肉注射，临床应用方案包括：0.4mg/(kg.d)，5天为一疗程；50mg/m2单次肌注；50mg/d单次肌注；1mg/kg肌注隔日一次共4次，需采用甲酰四氢叶酸解毒；1mg/kg肌注2次，第1、4天；50mg肌注隔日一次共3次等等。早期很多学者认为单次方案优于多次方案，主要表现为副作用少且使用方面，更加适合低水平血β-HCG异位妊娠患者，近年来研究表明尽管MTX单次方案让医师和患者更方便，副反应更少，但多次给药方案的临床效果更好【3】，尤其是针对高水平血β-HCG异位妊娠患者。西医药物治疗异位妊娠除了MTX外，还包括5-Fu和米非司酮片，可单用亦可联合用药，其中联合用药以MTX联合米非司酮片报道较多，效果肯定。有学者报道采用50mg/m2单次肌注，加米非司酮片50mg口服，每日2次共服2日，取血β-HCG＜5000U／L为标准，其治疗成功率达97.7%【4】；另有学者报道采用50mg/m2单次肌注，加米非司酮片100mg口服，每日2次共服3日，取血β-HCG＜2000U／L为标准，其治疗成功率达93.45%【5】。研究表明，联合用药并未增加副作用，而临床疗效明显提高。
复方米非司酮是新型的抗早孕药物米非司酮和双炔失碳酯的复合剂，已有研究证明米非司酮能明显抑制人早孕绒毛的细胞增殖，使早期绒毛变性坏死并降低促黄体生成素水平，致黄体溶解坏死；双炔失碳酯在国内作为探亲避孕药应用已有20余年，其有较弱的雌激素活性及较强的抗雌激素能力，具有抗孕酮活性，能够抑制卵泡发育，延迟排卵，有溶黄体和促使子宫内膜早衰的作用，对绒毛及蜕膜组织有直接的损伤作用。有研究发现，双炔失碳酯与米非司酮在人体有协同抗早孕的作用，与米非司酮相比，两者联合应用具有更强的促人早孕蜕膜及绒毛组织结构变性的作用，蜕膜及绒毛组织坏死及细胞凋亡的程度更严重。推测复方米非司酮和甲氨蝶呤分别通过不同途径及药理机制促使绒毛溶解坏死而达到治疗作用【6】。有学者报道采用甲氨蝶呤50mg肌注，连用5天，同时口服复方米非司酮1片，1片/日，连用2日，取血β-HCG＜2000U／L为标准，结果发现复方米非司酮用于异位妊娠治疗时可以加速妊娠组织的坏死吸收，缩短病程及患者住院时间，有减少出血量的作用【7】。本研究结果表明复方米非司酮协同MTX及中药治疗输卵管妊娠，能明显提高较高水平血β-HCG输卵管妊娠的治愈率，明显缩短阴道流血时间及患者住院时间，能促进血β-HCG转阴及盆腔包块消失，而且1疗程治愈率高，推测复方米非司酮协同MTX能更有效抑制滋养细胞生长，从而降低了输卵管妊娠发生破裂的风险，与最新研究结果相符。本治疗方案有一定副作用，但控制在2个疗程范围内用药是安全的，值得临床推广应用。
关于异位妊娠保守治疗的指征问题，传统的观点认为血β-HCG＜2000U／L适宜，但随着研究的深入，治疗手段的提高，异位妊娠保守治疗的适应症在不断地放宽，有学者认为以血β-HCG＜5000U／L适宜【3】。曹泽毅认为无明显腹痛、异位妊娠包块直径为3～5cm，血β-HCG＜5000U／L可作为保守治疗适应症【8】。有学者报道采用血β-HCG≥2000U／L为指征，临床治愈率达92.86%，且有治愈血β-HCG＞10000U／L以上的病例【9】。另有学者研究表明无明显腹痛、异位妊娠包块直径为3～5cm，血β-HCG＜5000～6000U／L亦可作为保守治疗适应症，但血β-HCG接近8000U／L应视为异位妊娠破裂的高危因素，认为血β-HCG值越高，保守治疗成功率就越低【10】。本研究结果表明，取血β-HCG≥2000U／L且＜8000U／L作为异位妊娠保守治疗指征在临床是可行的，治疗方案首选MTX多次治疗方案，多途径联合用药的中西医结合治疗方法治愈率高，不管是中医还是西医单一用药方案失败率高。至于盆腔包块消失后输卵管功能恢复的远期疗效则有待进一步大样本随访研究。
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