左乙拉西坦在小儿神经系统疾病治疗中的应用进展

【关键词】 左乙拉西坦 小儿 神经系统疾病

　　左乙拉西坦(Levetiracetam，LEV)是一种具有全新抗癫痫作用机制的新型抗癫痫药物。美国FDA于1999年12月正式批准用于16岁以上成人癫痫部分性发作的添加治疗，2005年6月又将适应症扩大到4岁以上儿童。我国在2005年9月已经完成了LEV添加治疗成人部分性发作癫痫的多中心、双盲、随机疗效及安全性观察的Ⅲ期临床试验，目前已广泛应用于成人癫痫的添加治疗。

　　1 左乙拉西坦的抗癫痫机制和药动学特点

　　左乙拉西坦是一种乙酰吡咯烷类化合物，分子式为C8H14N2O2。LEV确切的抗癫痫作用机制还不完全清楚，可能为：①与脑内突触囊泡蛋白SV2A结合。LEV与SV2A在脑内有很高的亲和力，而且与抑制癫痫放电密切相关[1]。②抑制海马CA1区锥体神经元高电压激活的N型钙通道[2]。③解除负性变构剂对GABA能和甘氨酸能神经元的抑制，间接增强中枢抑制作用[3]。④阻断大脑皮层GABA受体下调，并将下调的受体滞留于海马而增强GABA对神经元回路的抑制作用。⑤动物实验表明LEV不仅能控制杏仁核点燃大鼠惊厥发作，而且可以显著持久地缩短点燃后放电时间[4]。⑥可通过减少红藻氨酸α氨基羟甲基唑丙酸(AMPA)诱导的电流及降低微兴奋性突触后电流的幅度及频次调节大脑皮层的AMPA受体[5]。

　　LEV几乎具备了较好的抗癫痫药物的所有代谢动力学特性。首先口服吸收完全(>95%)，生物利用度高，接近100%，达峰时间短，只有0.6～1.3 h，血浆蛋白结合率低，不到10%。动物实验还显示该药能迅速穿透血脑屏障并很快分布于海马和前脑皮质细胞外液中[6]。LEV口服剂量在500～5 000 mg之间呈线性的药动学曲线，66%以原型从肾脏排泄，无肝酶及自身诱导作用，药物之间相互作用极少。

　　2 LEV在儿童癫痫治疗中的临床应用

　　2.1 癫痫部分性发作

　　已有证据表明，LEV能有效用于成人部分性癫痫的治疗。为了评估LEV在儿童部分性癫痫发作中的作用，Glauser等[7]在美国和加拿大60个医学中心进行了随机、双盲、安慰剂对照试验。该研究对象为4～16岁儿童，按国际抗癫痫联盟关于癫痫分类标准有部分性发作并经过1～2种抗癫痫药物治疗未能有效控制者。实验包括8周的基线期和14周的双盲治疗期。治疗期包括4周的加量期和10周的评估期。患者随机接受初始剂量20 mg/(kg·d)的LEV和安慰剂，每2周加量一次直至60 mg/(kg·d)，不能耐受者下调为40 mg/(kg·d)。以癫痫发作减少50%的患者所占比值为治疗反应率。101例和99例分别接受LEV和安慰剂治疗。LEV组有24.8%发作减少50%～75%，12.9%减少75%～100%，治疗反应率为44.6%。而安慰剂组分别为14.4%和4.1%，治疗反应率为19.6%。该研究证实了LEV作为辅助治疗可有效控制儿童部分性癫痫发作。

　　2007年，Khurana等[8]报道单药治疗儿童癫痫。2008年，Scott Perry等[9]对比研究了左乙拉西坦与卡马西平单药治疗16岁以下儿童新诊断的部分性发作癫痫的疗效。2000年7月～2006年12月门诊及住院病人，最初使用地西泮或静脉药物，随即更换为LEV或CBZ，观察至少6个月以上。有66例单药使用LEV，年龄2.8～7.8岁，其中男孩41例;20例单药使用CBZ，年龄3.4～9.3岁，其中男孩11例。LEV有48例(73%)、CBZ有13例(65%)6个月内无发作，而在12月及24月后两组控制率相似。在使用LEV患儿中，6个月内完全控制者和未控制者在发作频率上无显著差异，只是控制组平均年龄偏大(6.1岁和4.3岁)，而且LEV平均剂量偏小[28 mg/(kg·d) vs 41 mg/(kg·d)]。在单一治疗的过程中，CBZ有70%、LEV有40%发生不良事件，但都没有危及生命的不良事件。有33%的LEV患儿中断单一治疗，其中添加了其他抗癫痫药物12例，无效2例，出现副作用8例;CBZ有20%中断单一治疗，加药3例，出现副作用1例，两组间无显著性差异。

　　较多的研究表明，LEV对儿童部分性发作癫痫具有良好的疗效、安全性及耐受性。

　　2.2 全面性癫痫强直阵挛发作

　　目前，没有随机双盲、安慰剂对照试验对LEV在全面性癫痫的疗效、安全性、耐受性进行研究。Grosso等[10]对110名儿童进行多中心、前瞻性研究，提示LEV不仅对部分性发作有效，同样也能使全面性发作减少。Berkovic等[11]采用安慰剂对照研究了难治性有强直阵挛发作的特发性全面性癫痫。包括4～65岁患者，在8周的基线期至少有3次以上的强直阵挛发作，至少接受过1～2种抗癫痫药物治疗，80例患者随机接受3 000 mg/d(成人)，儿童60 mg/(kg·d)的LEV治疗，84例病人使用安慰剂。经过4周加量期及20周观察期后发现，LEV能有效减少强直阵挛发作，其有效率为56.5%，安慰剂组为28.2%。强直阵挛发作减少50%以上者LEV组为72.2%，安慰剂组为45.2%。在最初2周内有效者LEV为64.6%，安慰剂为45.2%。在观察期强直阵挛完全控制率在LEV与安慰剂组分别为34.2%与10.7%。该研究表明LEV对强直阵挛发作的控制是有效的。A. Verrotti等[12]报道21例LEV单药治疗伴中央颞区棘波儿童良性癫痫，男15例，女6例，年龄5～12.1岁，LEV作为首选(n=9)或首选更换(n=12)药物，经过12个月观察期，所有病例均坚持使用该药并且均有疗效，其中完全缓解为前者9例，后者8例，仅2例有嗜睡或易怒的副作用。LEV已证实可以改善获得性癫痫失语的语言功能及减少良性运动性癫痫的发作。Kossoffeh等[13]报道LEV单药治疗可改善良性运动性癫痫(BRE)的语言功能。6例患儿，年龄6～12岁，BRE伴有听觉性理解力及语言记忆功能损害，予LEV 40 mg/(kg·d)6个月治疗后，有3～4例听觉理解力改善，5例语言记忆改善，5例癫痫发作减少。所以，LEV有改善BRE语言功能的作用。

　　2.3 肌阵挛癫痫

　　2004年，Grest C等[14]前瞻性研究了9例进行性肌阵挛癫痫病人，LEV作为添加治疗，5例肌阵挛发作有改善。2007年，Striano等[15]采用多中心、开放性研究对LEV添加治疗婴儿严重肌阵挛癫痫的疗效观察。入组病人年龄大于3岁，每月至少有4次发作，在过去的8周内，至少用过2种以上的抗癫痫药物。LEV从10 mg/(kg·d)加量至50～60 mg/(kg·d)，治疗期包括5～6周加量期，12周评估期，有效率为各种类型发作减少50%。结果28例病人[(9.4±5.6)岁]中有23例病人完成试验，对强直阵挛有效率为64.2%，肌阵挛有效率为60%，局灶性发作有效率为60%，失神发作有效率为44.4%，而且所有患儿对LEV有较好耐受性。

　　Alberto Verrotti[16]报道使用LEV单药治疗32例青少年肌阵挛(JME)患者，其中男20例，女12例，平均年龄13.3岁，LEV剂量1 000～2 500 mg/d。在使用6月后，有15例完全缓解，15例发作减少50%以上，3例发作减少小于50%。在使用12月后，29例病人完全控制，3例无效，证明LEV同样对JME也有较好的疗效。

　　Striano Pasquale等[17]报道35例眼睑肌阵挛患者，平均年龄(19±6)岁。其中27例有1～5种抗癫痫药物治疗史。平均发作(12±8.2)次/月，21例有强直阵挛发作。34例完成试验，LEV平均用量1 985 mg/d，28例(80%)病人有效，9例为单一治疗，6例完全控制，15例减少发作75%以上，7例减少发作50%～75%。21例强直阵挛发作病人中，有14例缓解，有效率为66.6%。该研究表明LEV对眼睑肌阵挛同样有良好效果。

　　2.4 婴儿痉挛症(IS)的治疗

　　婴儿痉挛症是在婴儿期起病的一种癫痫综合征。目前主要首选促肾上腺皮质激素治疗，也有研究表明氨已烯酸作为首选，拉莫三嗪对该病有效，但这些研究均来自于小样本观察。LEV对部分性及全面性癫痫均有效，但是否对IS有效还需进一步证实。2005年Katherine M等[18]报道1例使用LEV治疗有效后，Gümüs H等[19]报道了5例单药治疗新诊断的原因不明的IS，剂量45～60 mg/(kg·d)，观察时间5～10月，有2例发作完全控制并伴有脑电图痫性放电消失和背景好转，起效时间为用药后12～17 d。5例中有2例发作减少50%以上，1例无效，这三例病儿脑电图为变异性高幅失律，加用促肾上腺皮质激素治疗后发作控制，脑电图好转。之后MA Mikati等[20]又报道了7例IS，平均起病年龄在(3.79±0.5)月，开始使用LEV在(20.4±6)月，2例原因不明，5例为症状性。LEV最终剂量为(80.6±11.1)mg/(kg·d)，痉挛发作减少75%以上有2例，发作减少50%～75%有5例，各1例减少40%及20%。以上报道样本量均较少，因此，有关LEV对IS的疗效有待进一步的随机、双盲、对照试验来明确。

　　2.5 儿童失神癫痫

　　Alberto Verrotti等[21]报道了21例病人，来自意大利7个中心，均为典型失神发作，年龄(8.9±0.9)岁(5.1～13岁)，单药使用LEV后观察6个月，有11例发作减少50%以上，9例发作减少小于50%，在12月后，有10例发作完全控制，2例临床无发作但伴有脑电图异常，2例在6个月无改善的病人发作有减少。该研究显示，LEV对儿童失神癫痫有一定疗效。

　　2.6 婴幼儿癫痫治疗

　　尽管婴幼儿癫痫的发病率很高，但能够批准用于婴幼儿癫痫治疗的药物却有限。虽然美国FDA仅批准LEV用于4岁以上儿童，但近年来关于小年龄的报道并不少。来自美国的Paticia Krief等[22]回顾性研究了28例2岁以内婴幼儿使用LEV的疗效和安全性。28例患儿年龄2周～22月，LEV用量39 mg/(kg·d)，平均使用6.3月，有54%的病人使用1～2种其他抗癫痫药物。癫痫发作频率减少54%，14%完全控制，8例病人无反应。对全面性发作有效率更高。有2例病人有不良反应，主要表现为行为改变。所以LEV对婴幼儿各类型癫痫均有较好疗效及安全性。Michael T等[23]报道3例小婴儿使用LEV，最小患儿仅有2天，3例发作完全控制且无不良反应发生。

　　3 LEV在非痫性疾病中的应用

　　3.1 偏头痛

　　Brighina Filippo等[24]将LEV用于伴有先兆的偏头痛儿童的预防治疗。16例患儿给予LEV 1 000 mg/d治疗6个月，以一个月发作频率作为观察指标，结果发现在第一个月发作明显减少，第二个月及第三月减少更显著。其中7例在前三个月中发作完全控制，头痛的严重度及持续时间、发作先兆在后3个月也有减少。表明LEV对偏头痛的预防治疗也有一定疗效。

　　3.2 抽动秽语综合征

　　2005年，Awaad Y等[25]报道使用LEV治疗60例有单纯性抽动或抽动秽语综合征的儿童和青少年，LEV开始剂量250 mg/d，3周加量至1 000～2 000 mg/d，疗效判断包括了临床综合印象量表、抽动的严重度、父母评定量表、学校表现等，43例病人在行为及学校表现方面均有改善。因此，Awaad Y等认为LEV能有效改善TS。但2007年Smith Hick S等[26]采用双盲、安慰剂交叉对照实验研究LEV对儿童抽动秽语综合征的疗效。22例病人，年龄8～16岁，用药前2周为清除期，4周加量期，剂量30 mg/(kg·d)，4周、6周、10周时随访，LEV组与安慰剂对照组无显著差异。因此，LEV对儿童抽动秽语综合征是否有效有待进一步研究。

　　3.3 儿童及青少年孤独症

　　Rugino等[27]对10例白人儿童孤独症患儿使用LEV，年龄4～10岁，使用4周后，有1例在攻击行为、冲动行为、运动过度及情绪不稳定方面有改善，2例有益智药作用。但也有学者报道[28]对20例儿童及青少年孤独症患者采用随机、双盲、安慰剂对照的方法研究LEV对该病的疗效及安全性，LEV (862.5±279.19)mg/d，10周后，LEV与安慰剂组间比较无显著差异。因此，LEV是否对孤独症有效，还需要多中心、大样本、随机对照研究。

　　大量的研究和报道表明，左乙拉西坦对儿童癫痫的治疗具有较好的疗效及安全性、耐受性，目前尚无严重不良反应的报道，主要副作用为食欲不振、体重下降，头昏、嗜睡以及易怒、攻击行为等行为改变，主要与剂量添加过快有关，相信随着使用的增多和研究的深入，其在儿科中枢神经系统疾病的治疗上有更广泛的应用前景。

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