老年患者术后认知功能障碍的研究进展

【关键词】 老年患者;术后认知功能障碍;研究进展

患者在手术之后出现的精神活动、人格、社交活动以及认知能力的变化被统称为术后认知功能障碍(POCD)。其临床表现为：记忆力、注意力、语言理解能力等的损害和社交能力的降低，该综合征可以在术后数天到数周发生，可能持续长久。随着老年病人进行复杂手术的机会越来越多，其POCD的发病率亦明显提高。POCD可导致患者康复延迟，生活质量下降，医疗费用增加，并且其常是术后其他并发症的早期症状，所以研究POCD具有重要的医学、社会和经济意义。本文重点就近年来关于老年患者术后认知障碍的发生因素、机制及防治措施归纳综述如下。

　　1 发病率及相关因素

　　1.1 发病率 国际POCD研究协作组测验结果发现：术后1 w、3月POCD的发生率分别为25.8%和9.9%，与对照组相比差异明显(分别为3.4%和2.8%)，多因素分析发现年龄的增加、麻醉持续的时间、受教育程度低、二次手术、术后感染以及呼吸系统的并发症是术后早期认知功能障碍的危险因素，但只有年龄，是术后较长期认知功能障碍的重要危险因素。而围术期出现低氧血症和低血压并非POCD的显著危险因素〔1〕。

　　Rohan等〔2〕发现术后7 d、3月POCD的发生率分别为6.8%和6.6%，Logistic回归分析发现危险因素是年龄超过70岁、住院病人。新有研究在小手术后老年病人POCD术后1 d的发病率比先前报道的术后7 d高，和对照相比POCD发生的比例在使用异丙酚或七氟醚麻醉后增加〔2〕。

　　国内报道POCD发病率不一，有29.6%，也有40.5%〔3，4〕，这主要和样本量大小以及评价标准不一有关。

　　1.2 相关因素

　　1.2.1 病人的性别、年龄 成人体外循环术后认知功能障碍的发生率男女相似，但女性处理视觉信息的脑区较男性更易受损，术后认知功能的危险因素与认知区域相关〔5〕。其他手术的术后POCD的发生率是否存在性别差异尚未见文献报导。

　　病人的年龄与POCD的发生率之间存在显著的相关性，随着年龄的增加，POCD的发生率显著增加，尤其在年龄大于70岁的老年人。这可能与老年病人血流动力学调控能力及中枢神经系统功能减退有关。

　　1.2.2 术前合并的系统疾病 ①高血压与糖尿病，术前合并糖尿病和/或高血压的老年病人POCD发生率显著增高。②心脑血管病变，有心梗和脑中风史的老年病人POCD发生率显著增加。

　　1.2.3 麻醉方法 目前还没有肯定的证据表明全麻比部位麻醉更易引起POCD。

　　1.2.4 麻醉用药 ①抗胆碱能药物，如东莨菪碱、阿托品与术后早期认知功能障碍有关。该类药物导致与剂量相关的记忆功能损害。用作术前药时，东莨菪碱的致遗忘作用最明显，阿托品的作用强度次之。与以上两种药物不同，胃长宁不易透过血脑屏障，其抗胆碱能作用主要局限于周围神经系统。②镇静药，代谢缓慢的镇静药如苯二氮卓类药物可造成术后短暂的认知功能降低。③全身麻醉药，即使在极低浓度下，对人的认知功能仍有影响。亚麻醉浓度的安氟醚、异氟醚和氧化亚氮吸入对认知功能也有类似作用。由于存在蓄积作用，很多麻醉药在麻醉结束后的一段时间可维持低水平血浓度，这或许是术后近期认知功能低下的另一个可能因素。有研究发现心肺转流术中，比较起芬太尼，异丙酚保护了大脑的氧合，且异丙酚对术后认知功能无影响〔6〕。④局部麻醉药，诱发POCD还有待研究。⑤其他，长期服用三环类抗抑郁药、抗癫痫药物、组胺h3受体拮抗剂、心脏药物如地高辛、β受体阻滞剂、皮质甾体类、非甾体抗炎药也使发生POCD的危险性增加。

　　1.2.5 手术类型 手术类型与POCD的发生有直接关系，体外循环心脏直视手术后如冠状动脉搭桥术后，83%的病人术后近期出现POCD，这种认知功能异常在相当一部分病人可持久存在，有研究认为：心肺转流术中由于酸碱比率调节时动脉血二氧化碳分压的改变引起脑血流量的增加而增强了POCD〔7〕，体外循环时间过长也是老年病人术后POCD的危险因素之一;手术创伤大、手术应激性高以及体外循环心脏手术均是老年病人术后认知障碍的高发因素。

　　1.2.6 麻醉及术中术后并发症 郭权等〔8〕研究认为，手术麻醉术后恢复期过渡不平稳是导致老年病人术后认知障碍的主要原因;术后的低血压、低氧血症、血糖的波动以及电解质紊乱等均与POCD有关。但Moller等〔9〕通过对围手术期血氧分压(SpO2)和血压进行严密观察，认为低氧血症和低血压不是造成认知功能紊乱的直接原因。

　　1.2.7 相关基因 有研究发现在控制了年龄、受教育的情况和性别等综合影响因素后整体认知功能的衰退与ApoE4等位基因相关〔10〕。此外一项多变量的Logistic回归分析研究〔11〕发现载脂蛋白E(ApoE)和术后6 w的短期认知功能障碍相关，受教育程度低者与ApoE等位基因相关的认知功能减退更显著。这项研究表明心肺转流术后的认知功能障碍与ApoE基因型相关。另外，胆囊收缩素基因突变与术后精神状态的改变也有关系。

　　1.2.8 精神因素和环境 围术期精神过度紧张和焦虑可促使POCD的发生;不良的术后环境可影响病人的睡眠质量，甚至可造成病人的精神恐惧。

　　2 POCD的发生机制及研究进展

　　2.1 当前关于POCD的发生机制

　　2.1.1 中枢胆碱能系统功能降低 胆碱能纤维在脑内分布的复杂性决定了中枢胆碱能系统在影响认知功能方面的重要性〔12〕。已有的研究表明年龄的增加是术后早期及长期认知功能障碍发生的重要危险因素〔1〕，这提示衰老所引起的中枢神经系统尤其是胆碱能系统退行性改变与术后认知功能障碍的发生可能有重要联系。中枢胆碱能系统的功能随着老龄化而逐渐减退，在人类大脑，各种胆碱能系统的指标(特别是烟碱样受体如a4b2)随着年龄增长而降低;这种减少主要发生于中老年期和与认知功能密切相关的区域(如海马和邻近的颞叶皮质区域)。在临床上，拟胆碱能药物如胆碱脂酶抑制药(如毒扁豆碱)或烟碱样兴奋药(如烟碱)可增强注意力和记忆力，还可改善Alzheimer病人的症状〔13〕。随着年龄增加，病人对抗胆碱能药物的敏感性也增加，这可能也是老年人更易发生POCD的原因之一。而麻醉药物(特别是抗胆碱药物和全身麻醉药)是否通过诱发胆碱能系统的功能改变而导致术后长期认知功能障碍是个值得研究的课题。

　　2.1.2 应激反应与糖皮质激素过度分泌 应激和血液中糖皮质激素的水平对认知功能有影响，这是因为与认知功能有密切关系的额叶皮质特别是海马中存在肾上腺皮质激素受体。糖皮质激素对记忆功能的影响呈一倒U形量效曲线：激素水平过低或过高均导致记忆功能的损害，而适当的激素水平可增强记忆功能〔14〕。许多研究表明，老年人海马神经原损害或激素受体数目减少与皮质激素水平的升高密切相关，也与认知功能的损害相关〔15，16〕。

　　此外在老年痴呆病人，中枢胆碱能系统功能的下降与下丘脑垂体肾上腺轴的活性增强常同时发生。提示胆碱能系统功能降低与糖皮质激素水平过高对认知功能的影响可能是相互关联的。因此，这两种机制之间是否存在关联，也是值得研究的课题。

　　2.2 POCD发病机制的研究进展

　　2.2.1 炎性反应 有研究表明〔17〕尽管已明确的全身炎症反应标志物是有限的，但对研究对象术后5 d及三个月的随访均未发现炎症反应标志物与心脏转流术后病人的认知功能有关联。但亦有不同的发现，Wan等〔18〕在大鼠模型上做炎性细胞因子对中枢神经系统认知功能障碍发展的作用，结果表明在神经安定麻醉下行脾切除术触发了和海马炎症反应有关的认知功能减退，这似乎归因于神经胶质细胞活化产生的促炎细胞因子。而Gunstad等〔19〕发现C反应蛋白同认知功能有显著的依赖关系，包括注意力等精神性功能、执行功能、记忆力以及视觉空间能力。

　　2.2.2 tau蛋白 老年性痴呆和tau蛋白改变有关〔20〕。最近Planel等〔21〕研究发现麻醉和tau蛋白变化有联系，其结果表明tau蛋白磷酸化并不是麻醉本身引起的，而是麻醉中低温抑制了磷酸酶活性并继发tau蛋白过度磷酸化，这也许与POCD发生相关。

　　2.2.3 β淀粉样蛋白 研究〔22〕发现吸入麻醉药异氟醚增强β淀粉样蛋白的聚集和产生，增强其细胞毒性，促进细胞凋亡。异氟醚诱导β淀粉样蛋白聚集和细胞凋亡可能是POCD的危险因素。

　　3 防 治

　　目前老年人POCD的发病机制尚不是很清楚，因此只能从可能引起POCD的相关因素着手，在围术期加以预防及处理。

　　3.1 提高对POCD的认识，尽量保证病房安静舒适，给老年患者提供较好的术前术后环境。病房医生术前尽可能调整好病人的全身状况，使其在较佳的体能状态下再开始手术。麻醉医生术前访视时可做一些简易的认知功能方面的检查，以了解患者的认知状况，告之家属患者术后可能发生认知功能方面的改变，加强术前心理支持及术后随访。

　　3.2 对疑有脑部疾病者应行脑CT检查，给予合理治疗。

　　3.3 合理使用术前药，积极防治低氧血症及低血压，维持水电解质酸碱平衡。尽量做到麻醉、手术术后恢复期平稳过渡。

　　3.4 药物治疗 目前改善认知功能方面的药物主要通过改变脑皮层内多巴胺和乙酰胆碱的含量起治疗作用，一些镇静安定药与钙拮抗剂也能改善认知功能。

　　3.4.1 拟胆碱药及胆碱酯酶抑制剂 脑内胆碱活性的下降会引起认知功能障碍，增加胆碱活性可改善认知功能，因此拟胆碱药及胆碱酯酶抑制剂成为目前治疗认知功能障碍的常用药物。常用药物有多奈哌齐、利凡斯的明、加兰他敏等。

　　3.4.2 镇静安定药 在治疗精神障碍的病人时发现一些镇静安定药如氯氮平、氟哌啶醇能改善认知功能，现已有人将其用于ICU治疗谵妄及认知功能障碍，但其改善认知功能的机理尚不清楚。

　　3.4.3 钙拮抗剂 钙拮抗剂对神经元有保护作用。钙拮抗剂的扩血管作用，对脑血管比外周血管更为敏感，因此一定剂量可以在不影响动脉压的前提下使脑血管扩张。代表药物有尼卡地平、尼莫地平等。

　　4 总 结

　　近来对POCD的研究进展很快，但目前国内外具体的研究内容还大多围绕POCD包括认知功能(记忆力、注意力、理解力等)和情感障碍(焦虑、抑郁状态)与麻醉和手术的关系。其在流行病学、病因学、发病机制、治疗和预防等方面均存在众多未知领域，所以仍需进行更深入的研究，以便对POCD获得较全面的了解，降低其发生率，提高患者术后的生活质量。

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