人参皂甙Rg1神经保护作用的研究进展

【关键词】 人参皂甙Rg1； 脑血管疾病； 神经元凋亡； 线粒体功能障碍

神经保护人参是祖国传统中药资源中应用最多、组成的单体成分最复杂和药理学作用最为广泛的药物之一，目前已经成功分离出了人参皂甙Rg1、Rg2、Rb1、Rb2、Rc等单体成分。人参皂甙Rg1具有广泛的药理学活性，目前已发现其具有抗疲劳、抗衰老、抗癌、降血脂、增强记忆力、提高免疫力等作用。近年来，人参皂甙Rg1的神经营养和神经保护作用越来越受到人们的关注，尤其是它在对抗多巴胺能神经元氨基酸兴奋性毒性以及苯甲基非那吡啶(1methyl4phenylpyridinium，MPP+)的毒性作用方面所表现出来的神经保护作用［1］。由于对于人参皂甙Rg1的神经保护作用与帕金森病、阿尔茨海默病以及血管性痴呆等神经变性性疾病的关系近几年才受到人们的重视，目前对于神经变性性疾病的病因仍未十分清楚，但是由于各种原因引起的神经细胞凋亡已明确是其发病的基本病理改变［2］。本文针对人参皂甙Rg1在神经系统中的脑神经保护作用的最新研究进展作一综述。

　　1 人参皂甙Rg1抑制脑神经元凋亡损伤

　　细胞凋亡即程序性细胞死亡，是调控机体正常生理功能的重要机制，是细胞衰老死亡过程的主要形式。许多神经变性性疾病均具有某些共同或相似的病理生理机制，均存在细胞坏死与凋亡。李君庆等［3］使用原代培养的大鼠脑皮质神经细胞为实验模型，进行观察后发现人参皂甙Rg1能够增强皮质神经元细胞活性，抑制细胞凋亡。陈滢等［4］研究发现人参皂甙Rg1预处理对1甲基4苯基l，2，3，6四氢吡啶诱导的小鼠黑质神经元凋亡有明显的保护作用。Chen等［5］在用多巴胺诱导PC 12细胞凋亡的实验中发现，预先经过Rg1作用24 h的PC 12细胞，其细胞的凋亡率和NO代谢产物NO-2水平以及半胱天冬酶3活性均有显著的下降，并且发现高浓度的Rg1对多巴胺诱导的PC 12细胞凋亡有良好的保护作用。方芳等［6］在研究人参皂甙Rg1对MPP+诱导的SHSY5Y细胞凋亡的作用中，发现细胞内的活性氧水平下降，Bcl2蛋白表达水平增加，Bax蛋白表达水平减少，细胞凋亡受到明显的抑制，提示人参皂甙Rg1具有细胞保护作用，然后在动物实验中也得到了一致的结果，其作用机制可能是通过清除细胞内活性氧、减弱cjunNh3terminal kinase(JNK)激酶的活性，诱导细胞凋亡，减少Caspase3的激活，从而发挥抗神经细胞凋亡的作用［7］。Leung等［8］研究发现人参皂甙Rg1在保护黑质神经元免受鱼藤酮(一种杀虫药)的神经毒性方面具有积极的作用，其作用机制是抑制了线粒体凋亡信号转导通路。

　　2 人参皂甙Rg1对抗神经毒释放

　　谷氨酸(Glu) 是兴奋性神经递质，其兴奋性毒性是造成神经元损伤的重要因素，抑制Glu的兴奋性神经毒性作用对脑神经具有保护作用。目前认为过量Glu介导的神经毒作用是由于细胞内Ca2+浓度增加所致，人参皂甙Rgl是通过阻断Ca2+的内流以对抗Glu的神经毒效应［9］。咸云淑等［10］在体外建立的原代海马神经元兴奋性损伤模型中，发现给予人参皂甙Rg1后可显著降低Glu引起的细胞乳酸脱氢酶泄漏率的升高，而通过Fura2荧光检测技术发现神经元内的Ca2+浓度明显降低，从而避免了Ca2+超载的发生，防止了胞浆内或溶酶体内Ca2+外依赖性酶类和磷脂酶类激活导致的神经元细胞骨架破坏和细胞膜分解，进而减轻神经元的损伤。γ氨基丁酸是抑制性神经递质，其作用与Glu的兴奋性神经元作用相反。王天芳等［11］报道人参皂甙Rg1能够调整兴奋性与抑制性氨基酸的水平及比值，对抗因慢性复合应激因素所致疲劳、记忆力下降及抑郁倾向的情绪改变。张正等［12］的研究结果提示人参总皂甙的中枢作用部位可能与海马和下丘脑都有密切联系，其作用机制与调节氨基酸水平有关。

　　3 人参皂甙Rg1改善线粒体功能

　　线粒体是能量代谢的主要细胞器，为细胞的活动提供能量。神经元是代谢活跃的细胞，所以线粒体功能障碍在神经元死亡中起着重要作用。方芳等［13］研究观察到人参皂甙Rgl可抑制NO诱导的PC 12细胞凋亡，其作用机制可能与其稳定细胞线粒体跨膜电位、减少线粒体Cytoc向胞浆释放及抑制Caspase3的激活等作用有关。腺苷是细胞代谢中若干关键代谢途径间的交叉点，是内源性神经保护剂，很多研究发现升高腺苷水平的药物可通过多种机制对脑神经产生保护作用。有研究结果表明人参皂甙Rgl可明显增加老年和青年大鼠海马组织的环磷酸腺苷的含量，为进一步阐明人参皂甙Rgl的促智和抗衰老作用提供了依据［14］。

　　4 人参皂甙Rgl提高学习记忆功能

　　人参皂甙Rgl对正常动物学习记忆功能有影响，研究发现使用人参皂甙Rg1喂养大鼠，短期内即可促进记忆的获得、巩固和再现；较长期喂养可使动物在跳台、避暗实验中错误次数减少和进入暗室的潜伏期延长，促进动物成年后的学习和记忆获得过程［15］。人参皂甙Rg1对老年动物学习记忆功能也具有一定的改善作用，老年动物中枢神经系统表现为退行性改变，并发生一系列生化、电生理和形态学改变，在对老年大鼠学习记忆行为的研究中，老年大鼠在连续给予人参皂甙Rg1后，其行为活动有了明显的改变，表现在方格间穿行次数和直立的次数明显增加；斜板实验、牵引实验、爬杆试验中，老年大鼠的行为活动能力明显加强［16］。裘月等［17］观察了人参皂甙(10、100 mg/kg)灌胃对脑缺血再灌注引起的小鼠学习记忆障碍影响，研究表明跳台实验中人参皂甙给药组潜伏期明显延长、错误次数减少；避暗实验中可见人参皂甙给药组错误次数减少、累计刺激时间缩短。申丽红等［18］在实验中采用夹闭沙土鼠双侧颈总动脉6 min造成短暂性全脑缺血模型，术后23 d采用避暗装置测试动物的被动回避记忆能力，结果表明，人参皂甙Rg1组(5、10 mg/kg)进入暗室潜伏期明显延长，进入电击区的错误次数明显减少，提示人参皂甙Rgl能改善全脑缺血对动物被动记忆能力造成的损伤；其后的Morris水迷宫实验结果表明，脑缺血组动物的空间学习能力并未明显受损，但人参皂甙Rgl组(5 mg/kg)找到安全岛的潜伏期和游泳路程均缩短，提示人参皂甙Rgl可提高动物的空间学习记忆能力。

　　总之，人参皂甙Rgl对脑神经功能有一定的保护作用。除了以上介绍的之外，人参皂甙Rgl对脑神经保护作用机制还涉及抗氧化作用、雌激素样作用、对NO及NO合酶的影响等。因为影响脑神经功能的作用机制较为复杂，今后还需进一步深入探讨。以后的实验进展将为阐明人参皂甙Rgl保护脑神经功能的作用机制提供更多的实验依据，也将为在临床应用人参皂甙Rgl防治帕金森病、阿尔茨海默病以及血管性痴呆等神经退行性疾病提供有益的思路。

参考文献

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3 李君庆，张香阁，张均田．人参皂甙Rg1抗神经细胞凋亡作用机制的研究．药学学报， 1997，32(6)：406410．

4 陈滢，陈晓春．Bcl2家族是人参皂甙Rg1抗黑质神经元凋亡的重要调控蛋白．解剖学报，2002，33(5)：496499．

5 Chen XC， Zhu YG，Wang XZ， et al. Protective effect of ginsenoside Rgl on dopamineinduced apoptosis in PC 12 cell. Acta Phannacol Sin， 2001，22(8)：673678.

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11 王天芳，刘雁峰，张倩，等．复合应激因素致大鼠疲劳模型海马氨基酸含量的变化及中药的调节作用．北京中医药大学学报，2000，23 (6)：2426．

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17 裘月，杜冠华，屈志炜，等．小鼠暂时性脑缺血引起学习记忆障碍模型的制备及人参皂甙的保护作用．中国药理学通报，1995，11 (4) ：299301．

18 申丽红，张均田．人参皂甙Rg1对脑缺血沙土鼠神经干细胞存活率和学习记忆能力的影响．中南药学，2004，2 (1)：69．