作者：颜学兵，徐娟，周培培，孔玮晶，石银月
【摘要】 目的 探讨甲型H1N1流感危重症患者的临床特征及部分实验室检查的特点。方法 回顾性分析13例甲型H1N1流感危重症患者临床资料。结果 ①13例中女性11例，孕妇7例，多以发热、咳喘等呼吸道症状就诊。②13例中有11例发生轻度肝功能损伤，其中7例孕妇均发生肝功能的损伤，主要表现为谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)不同程度的增高，肝功能损伤多见于病程的第1周;12例出现乳酸脱氢酶(LDH)的升高;8例出现肌酸激酶(CK)的升高。③13例患者最终死亡2例，均为女性，入院时均有ALT、AST的轻度升高，而LDH和CK明显升高，均于发生少尿后48 h内死亡。结论 女性尤其是孕妇感染甲流H1N1容易发展为危重症;多数危重症甲型H1N1流感患者伴有轻度肝功能损伤;危重症甲型H1N1流感患者伴有LDH及CK明显升高者预后不良。
【关键词】 流感，人;流感病毒A型，H1N1亚型;危重症;肝功能;临床特点;治疗
Abstract: Objective To summarize the clinical and laboratory features of severe patients with influzena A. Methods A retrospective analysis was conducted on the clinical and laboratory data of 13 severe patients with influenza A (H1N1) admitted in our hospital from November 2009 to January 2010. Results ①11 of 13 patients were females and 7 patients were pregnant women. Most of the patients had fever and respiratory symptoms such as cough and fever. ②Among the 13 patients， 11 patients and 7 pregnant women had mild abnormal liver function， mainly with different degrees of elevated alanine transarninase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST). Most abnormal liver function occurred at the first week of onset. Serum level of lactate dehydrogenase (LDH) in 12 patients and creatine kinase (CK) in 8 patients increased. ③ 2 patients died， with abnormal liver function and higher serum level of LDH and CK. Once oliguria appeared， the patients died within 48 hours. Conclusion Females， especially pregnant women are prone to severe influenza A infection. Most of the severe influenza patients have mild abnormal liver function and those with obviously high level of serum LDH and CK have unfavourable prognosis.
Key words: influenza A virus; H1N1 subtype; severe; liver function; clinical features; treatment
甲型H1N1流感(甲流)是由甲型H1N1流感病毒引起的新型呼吸道传染病，人群普遍易感。2009年3月墨西哥首先发生甲型H1N1流感疫情，随后美国、加拿大等多个国家也相继发生大规模人群感染。自2009年4月下旬，甲型H1N1流感在全球范围内不断扩散和蔓延，2009年6月11日世界卫生组织将流感大流行警告级别提高为6级，宣布新的流感大流行开始。目前可通过检测甲流病毒基因来协助诊断。临床上主要表现为流感样症状，包括发热、咽痛、流涕、鼻塞、咳嗽、咯痰、头痛、全身酸痛、乏力。徐州医学院附属医院从2009年11月开始收治危重症甲型H1N1流感患者，至2010年1月25日间共收治13例。现对其临床表现、部分实验室资料、治疗及转归情况进行总结分析，旨在提高对危重症甲流的诊断与防治水平。
1 对象和方法
1.1 研究对象 2009年11月至2010年1月之间的危重症甲型H1N1流感确诊病例13例，其中男性2例(15.4%)，女性11例(84.6%);年龄12～61岁，平均(29.4±14.1)岁;农民9例，退休者1例，学生1例，教师1例，无业1例。危重症诊断标准根据《甲型H1N1流感诊疗方案(2009年第三版)》[1]。
1.2 观察指标 患者入院后采集临床症状和体征，并立即留取血液标本，进行相关检测。包括血常规〔白细胞(WBC)、淋巴细胞(L)、中性粒细胞(N)〕、肝功能〔谷丙氨酸转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)，凝血酶原时间(PT)，乳酸脱氢酶(LDH)、肌酸激酶(CK)、胆固醇(CHOL)、甘油三酯(TG)〕、肾功能、电解质、血气分析等。咽拭子送徐州市防疫站进行甲型H1N1流感病毒核酸(H1N1-RNA，RT-PCR)检测，结果均为阳性;并行胸部X线或CT检查。
1.3 治疗 所有患者入院后均入住本院临时搭建的危重症甲流监护病房，动态观察生命指标，并立即给予磷酸奥司他韦抗病毒治疗，根据病情和体重使用甲基强的松龙，并给予输液、利尿，低钾者给予口服或静脉补钾。
1.4 统计学分析 采用SPSS 13.0统计软件进行分析，数值变量采用均数±标准差描述，分类变量采用病例数(%)描述，组间计量资料差异比较采用ANOVA方差分析，两两比较采用独立样本t检验，P<0.05为有统计学意义。
2 结 果
2.1 临床表现 13例均表现为急性起病。参照危重症甲流的诊断标准，其中病重者6例，病危者7例。所有患者入院时均有不同程度的发热，并发肺炎或重症肺炎，多伴有咳嗽、咳痰、气促、呼吸困难，早期咳白色黏痰，部分伴有黄痰;1例以高热、抽搐入院，为12岁男性学生。5例发生Ⅰ型呼吸衰竭，3例发生感染性休克，1例发生急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。13例中女性11例，其中孕妇7例：6例为首次怀孕，1例为第2次怀孕;怀孕时间在8～40周，平均为(29.1±9.9)周。7例中4例为病危患者，平均孕(31.25±5.5)周;3例为病重患者，平均孕(27.0±13.6)周。
2.2 实验室检查
2.2.1 甲型H1N1流感危重症患者外周血细胞变化 入院时患者WBC计数为1.26×109～19.1×109/L，其中正常者8例，4例<4.0×109/L，1例高于正常范围。对其中的8例患者住院过程中的血常规进行总结分析，发现WBC计数正常和低于正常者中主要以淋巴细胞减少为主，L最低为0.6×109/L，明显低于正常对照组(P<0.05)。住院过程中WBC及N计数与患者入院时比较均有不同程度增高，住院过程中WBC及N明显高于正常对照组(P<0.05)，而L计数病程中与病初相比没有明显增加，仍低于正常对照组低(P<0.05)，见表1。 表1 甲型H1N1流感危重症患者与正常对照组外周血白细胞及分类比较与正常对照组比较：aP<0.05 ;与甲流危重症(入院时)比较：bP<0.05;与甲流危重症(病程中)比较：cP<0.05
2.2.2 肝功能检测结果 入院时13例中9例发生肝功能异常，其中ALT升高者4例、AST升高者9例，4例ALT升高者均伴有AST的升高;除1例ALT和AST明显增高外，其余8例ALT和AST均为1～3 正常值上限(ULN)。对住院期间每个患者的肝功能进行动态观察，发现13例甲流患者中合并肝功能损伤者11例(84.6%)，即住院过程中新增2例肝功能异常。入院前发病时间为4～10天，平均为(5.9±2.3)天，入院第1周时AST、ALT升高的比例分别占69.2%、23.1%，提示大部分患者肝功能损伤发生在病程的第1周。
2.2.3 甲流患者LDH、CK、血脂水平观察 入院时LDH升高者12例，CK升高者7例;CK增高者均伴有LDH增高。入院时及住院过程中，病危患者的LDH水平显著高于病重患者(P<0.05)，而CK低于病重患者，但无统计学差异(P>0.05)，病危患者胆固醇(CHOL)水平明显低于病重患者(P<0.05)。见表2。
2.2.4 2例死亡患者的肝功能及CK及LDH分析 13例危重症患者经过积极治疗死亡2例，2例患者ALT、AST均升高，1例发生轻度黄疸。2例患者CK及LDH均明显升高。表2 病重与病危患者CHOL、LDH和CK水平比较
2.2.5 血钾 13例患者入院时仅2例患者血钾水平处于正常范围内，其余11例均发生了不同程度的低血钾，治疗过程中多数也发生了低血钾。
2.3 病程与转归 本组患者抢救措施包括：抗病毒治疗(奥司他韦“double-double”，即剂量和疗程加倍)、激素、利尿、支持等综合治疗。13例中死亡2例，其余均痊愈出院。住院时间5～21天，平均(10.3±4.8)天;入院前发病时间为4～10天，平均为(5.9±2.3)天;发病到痊愈时间为6～31天，平均为(16.2±6.3)天。死亡2例均为女性，均因肺、心、肾功能衰竭而死亡，均于死亡前48 h内出现少尿。
3 讨 论
甲流临床上通常表现为流感样症状，部分患者可出现消化道症状，少数病例病情进展迅速，出现呼吸衰竭、多器官功能衰竭而死亡[1-2]。本组危重症甲流患者临床具有以下4个特点：①入院时出现神经系统症状少，多以发热、剧烈咳嗽、呼吸急促、胸闷、呼吸困难、口唇发绀为主要症状;13例中5例发生Ⅰ型呼吸衰竭;3例发生休克;2例发生多脏器功能不全;仅1例12岁儿童以高热、抽搐入院，其余患者均无神经系统的症状。②没有患者出现消化道症状，如严重呕吐、腹泻、脱水表现。③女性多于男性(11∶2)，11例女性中孕妇7例，死亡的2例均为女性，提示女性尤其是孕妇更易感甲流，感染后容易转变为危重症。④一旦出现肾功能损伤，预后极差：2例死亡患者均于死亡前48 h发生少尿。
危重症甲流患者外周血WBC降低，主要以L降低为主， 推测可能原因有：①体内淋巴细胞的重新分布，H1N1流感病毒感染后机体内的淋巴细胞侵入肺部，导致血液中淋巴细胞数量相对减少。②H1N1流感病毒可以诱导淋巴细胞发生凋亡[2] 。③病毒直接破坏淋巴细胞，类似于HIV感染。变异后产生的新型甲型流感H1N1病毒可能直接侵犯外周血淋巴细胞，并在其中复制，造成淋巴细胞功能及数量上的破坏[3]。④H1N1病毒对于骨髓干细胞具有一定的抑制作用，导致外周血细胞的减少，但危重症甲流患者外周血红细胞及血小板没有减少，而血小板增高为常见，故甲型H1N1病毒可能是选择性抑制骨髓干细胞;另外H1N1病毒还可能改变宿主骨髓造血微环境[4]。入院后WBC和N逐渐增高可能由于：本组病例均为危重症患者，治疗过程中均采用剂量不等的激素，导致外周血WBC升高;危重症患者后期发生了第2次肺炎或继发肺部感染。
本组甲流危重症患者多数发生轻度肝功能损伤，且主要发生于发病第1周内，提示肝功能损伤主要由于甲型H1N1病毒直接作用。LDH是能催化乳酸脱氢生成丙酮酸的酶，几乎存在于所有的组织中，其同工酶有5种形式：LDH1～LDH5，肺含LDH3较多，肺部疾患如肺部感染时血清LDH3常可升高。而CK[5]又称肌酸磷酸激酶(CPK)，主要存在于骨骼肌与心肌中，其次为脑组织，另有极少量分布于平滑肌、红细胞和肝脏等组织。各类心肌炎、心肌缺血、心肌梗死等，甚至新生儿窒息、重症上呼吸道感染或肺炎所致心肌缺氧，均可使血清CK与心肌型同工酶CK-MB水平升高[6]。LDH和CK升高均可见于肺部感染，尤其是重症肺炎。我们发现13例中12例入院时LDH升高，凡有CK增高者都伴有LDH明显升高。虽然我们没有进行LDH及CK同工酶的进一步检测，但我们推测甲型H1N1病毒感染后导致上呼吸道及肺部损伤，引起LDH及CK的升高。CK升高可以由原发肺部损伤引起，也可能由于患者发生了重症肺炎，引起心肌、骨骼肌及脑部缺血缺氧，从而引起CK增高;而LDH升高某种程度上可以直接反映肺部损伤的程度，CK反映肺部原发病变继发引起心、脑和骨骼肌受损的程度。LDH升高的程度高于AST和ALT，也提示甲流病毒对肺部的直接部损伤程度重于肝脏。危重患者容易出现LDH和CK的增高，LDH可以反映肺部损伤的程度，与病情的轻重有一定的关系，而CK的增高可以间接反映肺外脏器受损的程度。
本组患者均经过积极抢救，综合治疗。包括抗病毒药物奥司他韦的运用，我们采用“double-double”的原则，即剂量和疗程均加倍;其他为激素、利尿、支持等治疗。2例死亡患者均为女性，入院及住院过程中LDH及CK增高明显，均死于肺、心、肾功能衰竭，且死亡前48 h内出现少尿，提示发生肾功能不全的危重症甲流患者预后极差。
徐州及周边地区在此次甲型H1N1流感流行期间，散发病例并不少见。我们对本院13例危重症甲流患者部分资料进行中总结发现与国内外部分文献报道结果存在一定的差异[6～10]，可能由于徐州地区地理位置具有一定的特点：位于中国大陆的中间地带，苏、鲁、豫、皖四省交汇地区;流动人口相对较多;收治患者含有徐州周边地区患者，不同地区H1N1病毒可能存在一定的差异，也可能导致临床表现产生一定的差异。
参考文献
[1] 中华人民共和国卫生部.甲型H1N1流感诊疗方案 (2009年第三版) [J]. 中华临床感染病杂志，2009，2(5):257-259.
[2] 张衡， 王革非， 高媛丽， 等. H1N1亚型流感病毒诱导外周血单个核细胞凋亡研究[J]. 生物化学与生物物理进展， 2009， 36(6):770-775.
[3] Nichols JE， Niles JA， Roberts NJ Jr. Human lymphocyte apoptosis after exposure to influenza A virus [J]. J Virol， 2001，75(13):5921-5929.
[4] Kharfan-Dabaja MA， Velez A， Richards K， et al. Influenza A/pandemic 2009/H1N1 in the setting of allogeneic hematopoietic cell transplantation: a potentially catastrophic problem in a vulnerable population [J]. Int J Hematol， 2010， 91(1):124-127.
[5] 陈文彬，潘祥林.诊断学[M].6版..北京:人民卫生出版社， 2004: 424-426.
[6] Dawood FS， Hope KG， Durrheim DN， et al. Estimating the disease burden of pandemic (H1N1) 2009 virus infection in Hunter New England， Northern New South Wales， Australia， 2009[J]. PLoS One，2010，5(3):e9880.
[7] Dawood FS， Dalton CB， Durrheim DN， et al. Rates of hospitalisation for acute respiratory illness and the emergence of pandemic (H1N1) 2009 virus in the Hunter New England Area Health Service [J].Med J Aust，2009，191(10):573-574.
[8] Novel Swine-Origin Influenza A (H1N1) Virus Investigation Team， Dawood FS， Jain S， et al. Emergence of a novel swine-origin influenza A (H1N1) virus in humans [J]. N Engl J Med，2009，360(25):2605-2615.
[9] 喻剑华，过建春，荀运浩，等.杭州市某医院甲型H1N1流感220例临床分析[J].中华临床感染病杂志，2010，3(1):23-25.
[10] 李凌华，胡风玉，陈万山，等.广州市某医院甲型H1N1流感186例临床分析[J].中华临床感染病杂志，2010，3(1):26-28.