替勃龙对绝经期妇女颈动脉、眼动脉血流动力学的影响

【摘要】 　　目的 观察绝经期妇女经替勃龙治疗后颈动脉、眼动脉血流动力学的变化情况。方法 有更年期症状的绝经期妇女60例，随机分为两组：治疗组30例，每天口服替勃龙(利维爱)2.5mg；另30例未进行激素治疗的作为对照组，均为自然绝经。采用无创性高分辨超声法分别检测基础状态下及用药后3、6、9、12个月时颈动脉、眼动脉的峰值流速(Vmax)及阻力指数(RI)。结果 经替勃龙治疗后不同时间颈内动脉、眼动脉的Vmax、RI有差别，且Vmax逐渐升高(P<0.05)，而RI降低(P<0.05)。结论 替勃龙能改善颈内动脉、眼动脉的血流动力学状态，有对抗动脉硬化的潜在益处。

【关键词】 替勃龙；绝经；颈内动脉；眼动脉；血流动力学
　　ABSTRACT: Objective To assess the effects of tibolone treatment on the hemodynamic changes of the ophthalmic artery (OA) and internal carotid artery (ICA) as sonographic markers of atherosclerosis in menopausal women. Methods A total of 30 menopausal women were treated with 2.5mg of tibolone (Livial) daily as treatment group. At the same time， 30 women with natural menopause who were not given any treatment served as control group. Noninvasive measurements of the resistance index (RI) and peak systolic blood flow velocity of ICA and OA were made with ultrasound before the treatment and at 3rd， 6th， 9th and 12th month of treatment， respectively. Results RI of ICA and OA decreased significantly after tibolone treatment (P<0.05); however， the peak systolic blood flow velocity of ICA and OA increased significantly (P<0.05). Conclusion The present study shows that tibolone treatment can improve the hemodynamic status of OA and ICA in menopausal women， thus having a potential antiatherosclerotic effect.

　　KEY WORDS: tibolone; menopause; carotid artery; ophthalmic artery; hemodynamics

　　绝经后妇女心脑血管病的发病率较绝经前明显增加，而激素补充治疗(hormone replacement therapy， HRT)可降低健康绝经后妇女心脑血管病的发病率和死亡率，因此认为雌激素有抗动脉粥样硬化作用[1]。文献报道雌激素对颈内动脉、大脑中动脉、眼动脉、股动脉和桡动脉具有正性作用。替勃龙是人工合成的组织选择性类固醇，实验表明其有剂量依赖性地抗动脉粥样硬化作用[2]。本研究旨在探讨绝经期妇女服用替勃龙后对颈动脉、眼动脉血流动力学的影响。

　　1 对象与方法

　　1.1 研究对象

　　收集2007年12月～2008年12月妇女保健门诊及本院女职工共70例，均为自然绝经约1年，年龄47～55岁，体重指数(23.5±2.3)kg/m2，同意参加检测。其中10例退出，退出原因：治疗组2例体重增加过快，4例阴道出血，4例失访(治疗组2例，对照组2例)。60例完成调查，被分为2组：治疗组30例，每天服用替勃龙2.5mg；对照组30例，未进行激素治疗。排除有动脉硬化、系统性高血压、糖尿病、血脂异常、吸烟、乳腺或子宫癌、血栓、肝肾疾病等病史者。检测前未进行激素治疗。

替勃龙服用方法：在检查乳腺、子宫卵巢B超及妇科常规检查后，确定无服用性激素的禁忌证，每日服用替勃龙(Tibolone，LiVial，欧加农制药有限公司) 2.5mg，睡前定时服用，均坚持连续用药1年。

　　1.2 超声检测

　　颈内动脉(ICA)检测位于两侧颈动脉窦近处1.5cm处，测量收缩期最大峰值血流速度(PS)、舒张末期血流速度(ED)、阻力指数(RI)，RI=(PS-ED)/PS。眼动脉(OA)检测，探头放置在两侧闭合的眼睑上，为了避免伪像，注意勿对眼球用力加压。将取样容积向球后视神经鼻侧或颞侧左右移动，使取样容积尽可能平行血流走行方向，显示红色眼动脉彩色血流，再用脉冲多普勒取样，显示眼动脉血流频谱。分别检测基础状态下及用药后3、6、9、12个月时颈动脉、眼动脉的峰值流速(Vmax)、RI，计算3个连续波的平均值为每次测量值。

　　1.3 统计学处理

　　采用SPSS 10.0统计软件行统计学分析。各指标结果满足正态性分布，计量资料以±s表示，组间比较采用t检验和重复测量的方差分析。P<0.05为差异有统计学意义。

　　2 结果

　　2.1 两组基本特征的比较

　　两组在年龄、绝经期限、体重指数、血压、激素水平等方面均无显著差异。所有参与者均有绝经期综合征，血清卵泡刺激素(FSH)>40IU/L(表1)。表1 两组基本特征的比较（略）

　　2.2 替勃龙治疗后颈内动脉、眼动脉的峰值流速的变化

　　经替勃龙治疗3、6、9、12个月后不同时间段颈内动脉、眼动脉的峰值流速(Vmax)差别有统计学意义，且逐渐升高(P<0.05，图1、图2)。

　　2.3 替勃龙治疗后颈内动脉、眼动脉的阻力指数的变化

　　经替勃龙治疗3、6、9、12个月后不同时间颈内动脉、眼动脉的阻力指数(RI)差别有统计学意义，且逐渐降低(P<0.05，图3、图4)。

　　3 讨论

激素补充疗法已证明能有效防治绝经后的并发症，提高绝经后妇女的生活质量。替勃龙以组织选择性的方式调节雌激素活性，在大脑、骨骼和阴道等组织产生雌激素作用，而在子宫内膜和乳腺无雌激素作用，因而不良反应发生率极低，耐受性好，可长时间应用[3]。替勃龙是一种人工合成类固醇激素，有效成分是7甲异炔诺酮(Tibolone)，与异炔诺酮的结构相似，每片含有7甲异炔诺酮2.5mg，其代谢产物△4异构体具有弱孕激素及雄激素作用，3αOH和3POH具有弱雌激素作用。其通过酶及激素受体的作用发挥组织特异性雌激素、孕激素、雄激素活性[4]，可以模拟人体内正常时的3种激素的自然状况。应用替勃龙进行HRT治疗，符合绝经期妇女内分泌变化的特点。

替勃龙可能的抗动脉粥样硬化作用机制是多方面的，部分是由于引起的血脂变化的直接作用；部分是由于改变了机体内动脉壁结构和血管功能的生物物理特性，从而保护动脉，阻止动脉硬化的发生[5]。颈动脉阻力指数(RI)与动脉硬化程度相关联，因此颈内动脉的RI和颈动脉内膜中层厚度(IMT)可作为全身动脉硬化的标志，且RI是易被多普勒超声检测的血流动力学指标，反映了血管的阻力状态。研究显示，有冠心病的绝经后妇女，通过踏车试验，服用替勃龙前和24h后，心电图显示替勃龙具有与雌激素类似的抗心肌缺血作用，还发现其能增加前臂和指梢末端毛细血管的血流。在卵巢切除的母羊，替勃龙通过雌激素受体机制导致NO含量增加，从而提高冠状动脉和子宫动脉的血流[6]。

在初步研究中，我们发现替勃龙能提高颈内动脉的峰值血流速度。眼动脉是起自颈内动脉的小血管，行程和分支类型多变。脑血管在形态和生理学上与眼部动脉类似，因此眼动脉的血流变化情况在评价HRT对大脑血流灌注改变的影响时非常有价值。我们的研究证实替勃龙能增加眼动脉的峰值流速，从而改善绝经后妇女的脑血流。观察到的RI降低能反映眼动脉远端小血管的阻力降低。进一步研究发现，经12个月的治疗，颈内动脉、眼动脉的峰值流速明显升高。而供应大脑的动脉峰值流速与心肌收缩状态明显相关，大动脉峰值血流速度与射血分数和心肌收缩正相关，而不受前负荷影响。因此，颈动脉、眼动脉升高说峰值流速明替勃龙可能具有影响心肌收缩的潜在作用。

收缩期血流速度峰值反映了血管充盈和血流供应强度，舒张末期血流速度峰值反映远侧组织的血液灌注状态。前者越大，既可以反映血管本身代偿机制的好坏，也可以反映心脏收缩功能的强弱；而后者越小则恰恰相反，表明组织灌注越差。RI反映的则是血管内血流阻力的大小。随着年龄的增加，血流速度逐渐减慢，RI值逐渐增大。老年人由于动脉硬化使血管管壁增厚，RI值增加，表现为血管的顺应性及弹性的生理性减退，血管自动调节功能障碍，动脉远端阻力增加，导致血流速度缓慢。眼动脉血流动力学异常时，可能与同侧的颈内动脉或脑动脉病变有关，间接反映了脑组织的缺血状态。因此，小动脉的超声检测较大动脉更有利于早期发现动脉硬化病变，超声检测眼动脉血流，直接反映了小动脉硬化情况，间接反映了颈动脉或脑动脉血流动力学的变化[7]。

众所周知，雌激素通过以下作用方式在动脉粥样硬化形成中具有正性作用：NO的产生、胰岛素的敏感性、血管壁平滑肌细胞的增殖和有丝分裂、血小板的聚合、内皮素1和Ca介导的血管收缩、冠状动脉的基础紧张度和反应性。雌激素还可增加每搏输出量和心脏收缩性。目前研究已证实替勃龙有对抗动脉硬化的潜在益处，且可用超声指标来很好地评价动脉硬化病变[8]。

综上所述，本研究显示替勃龙治疗可使颈内动脉、眼动脉血流增加，阻力降低，这样有益于防止动脉硬化。然而这些发现的临床作用还有待于进一步大规模的研究，以评价替勃龙对绝经后妇女动脉硬化的潜在益处。

参考文献

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　　[8]BATTAGLIA C， MANCINI F， PERSICO N， et al. Tibolone， oral or transdermal hormone replacement and colour Doppler analysis: A prospective， randomised pilot study [J]. Maturitas， 2004， 48(4):446455.