作者：周灿，陈武科，何建军，任予，王珂，牛利刚，周瑜辉
【摘要】 目的 探讨国内直肠癌术后吻合口瘘的危险因素。方法 运用 Meta分析方法对我国1999年1月至2009年1月公开发表的有关国内直肠癌术后吻合口瘘危险因素的19篇文献资料进行综合分析。结果 年龄≥60岁的直肠癌患者吻合口瘘的发生率高于<60岁者，合并OR值为0.50(95% CI：0.33～0.76，P<0.01)；男性直肠癌患者吻合口瘘的发生率高于女性，合并OR值为2.17(95% CI：1.38～3.42，P<0.01)；肿瘤下缘距肛缘距离≤7cm的直肠癌患者吻合口瘘的发生率高于距离>7cm者，合并OR值为1.79(95% CI：1.37～2.35，P<0.01)；术前接受新辅助放疗的直肠癌患者吻合口瘘的发生率高于未进行新辅助放疗者，合并OR值为3.66(95% CI：2.19～6.09，P<0.01)；吻合器吻合的直肠癌患者吻合口瘘发生率低于手工吻合者，但不具有统计学意义(P>0.05)，合并OR值为0.70(95% CI：0.47～1.05)；术前患有糖尿病的直肠癌患者吻合口瘘发生率低于无糖尿病者，合并OR值为3.16(95% CI：2.27～4.39，P<0.01)；Dukes分期A、B期的直肠癌患者吻合口瘘发生率低于C、D期患者，合并OR值为0.61(95% CI：0.45～0.83，P<0.01)；恶性度低的直肠癌患者吻合口瘘发生率低于恶性度高者，合并OR值为2.15(95% CI：1.47～3.15，P<0.01)；预防性造瘘的直肠癌患者吻合口瘘发生率低于未进行造瘘者，但不具有统计学意义(P>0.05)，合并OR值为0.39(95% CI：0.14～1.05)；急诊手术的直肠癌患者吻合口瘘发生率高于择期手术者，合并OR值为0.27(95% CI：0.13～0.56，P<0.01)。结论 年龄≥60岁、男性、糖尿病、术前新辅助放疗、肿瘤下缘距肛缘距离<7cm、Dukes分期C、D期、肿瘤恶性程度高及急诊手术是直肠癌术后吻合口瘘发生的危险因素。
【关键词】 直肠癌；吻合口瘘；危险因素；Meta分析
ChinaABSTRACT: Objective To explore the risk factors for clinical anastomotic leakage after resection of rectal cancer in China. Methods By meta-analysis we made a comprehensive analysis of the risk factors for clinical anastomotic leakage after resection of rectal cancer based on 19 articles published in China between January 1999 and January 2009. Results The anastomotic leakage rate was higher in the patients aged 60 years old and above than in those younger， with the combined odds ratio (OR) value being 0.50 (95% CI: 0.33-0.76) (P<0.01). The incidence rate was higher in the male patients than in the female ones， with the combined OR value being 2.17 (95% CI: 1.38-3.42) (P<0.01). The incidence rate in the patients with the distance of tumor from the lower margin to anal verge being 7cm and shorter was higher than that with longer distance， with the combined OR value being 1.79 (95% CI: 1.37-2.35) (P<0.01). The incidence rate in the patients who had received radiotherapy preoperatively was higher than that in those who had not， with the combined OR value of 3.66 (95% CI: 2.19-6.09) (P<0.01). The incidence rate in the patients who had received stapler anastomosis was higher than that in the patients who had received manual anastomosis， with the combined OR value being 0.70 (95% CI: 0.47-1.05)， but there was no significant difference between them (P>0.05). The incidence rate was higher in the patients with diabetes mellitus than in the healthy ones， with the combined OR value being 3.16 (95% CI: 2.27-4.39) (P<0.01). The incidence rate was lower in the patients with Dukes A and B stages than in those with Dukes C and D stages， with the combined OR value being 0.61 (95% CI: 0.45-0.83) (P<0.01). The incidence rate in
KEY WORDS: rectal cancer; anastomotic leakage; risk factor; meta-analysis
直肠癌术后吻合口瘘是直肠癌术后最常见的并发症之一，也是最危险的并发症[1-3]。分析吻合口瘘的危险因素，对直肠癌手术的安全性具有重要意义。但国内有关直肠癌吻合口瘘危险因素的Meta分析报道较少，因此我们对近10年间已公开发表的文献进行Meta分析，试图探讨国人群直肠癌术后吻合口瘘的危险因素，为直肠癌术后吻合口瘘的预防决策提供科学依据。
1 资料与方法
1.1 检索策略
通过计算机文献检索《中国期刊全文数据库(中国期刊网，CNKI)》，检索国内自1999年1月至2009年2月间公开发表的有关直肠癌吻合口瘘危险因素的文献。关键词检索如下：直肠癌、吻合口瘘或吻合口漏。
1.2 文献纳入标准
①国内公开发表的关于我国直肠癌术后吻合口瘘的危险因素的分析性研究的一次文献；②分析资料完整，至少要一个对照组的独立性研究，目的一致；③各文献研究方法相似；④汇总的结果可以用相应的统计指标表达。
1.3 排除标准
参考Lichtenstein的标准和自定义标准对文献进行质量评价，对综述文献、无对照组文献、质量差、相同作者相似内容的重复报告、报告信息太少、有空单元的文献以及数据描述不详的文献进行剔除[4]，最后纳入本Meta分析的文献共19篇。
1.4 检索结果
共检索中文相关文献1316篇，可纳入本研究的文献19篇(表1)，其中5篇以60岁为界限进行年龄因素对照分析，11篇行性别因素对照分析，8篇行肿瘤下缘距肛缘距离对照分析，6篇行术前新辅助放疗对照分析，8篇行吻合方法对照分析，8篇行糖尿病对照分析，9篇行Dukes分期对照分析，5篇行肿瘤恶性程度对照分析，3篇行预防性造瘘对照分析，3篇行手术时机对照分析。表1 国内直肠癌患者术后吻合口瘘危险因素的分析性研究文献（略）
1.5 统计学处理
国内文献有关直肠癌吻合口瘘危险因素的报道主要涉及患者的年龄、性别、肿瘤下缘距肛缘距离、术前新辅助放疗、吻合方法、糖尿病、近端造口、肿瘤分期及病理学类型；另外也有低蛋白血症、术前贫血及肠道准备不足等报道，但是由于相关文献较少，或是没有统一标准，因此将其剔除。将各文献数据整理成表，并录入计算机，采用Meta分析软件Review Manager 4.2进行数据的固定效应模型计算，比较的二分变量结果的比值比(odds ratio， OR)，合并值以95%可信区间(confidence interval， CI)表示，绘制森林图和漏斗图，以P<0.05为差异有统计学意义。若结果存在异质性，剔除明显偏离中心轴位置的文献，再次行同质性检验；若无异质性，则进行固定效应模型分析，否则通过随机效应模型进行计算。评价异质性的估计值从固定模型获得，用以下协变量进行Meta分析：患者年龄、性别、肿瘤下缘距肛缘距离、术前新辅助放疗、吻合方法、糖尿病、近端造口、肿瘤分期及病理学类型。研究间的异质性采用χ2评价，P<0.05认为有显著的异质性。
2 结 果
本研究共8162例直肠癌患者，其中发生吻合口瘘的患者有517例，吻合口瘘的发生率为6.33%(517/8162)。
2.1 年龄因素对直肠癌患者术后吻合口瘘的影响
由图1可见5组数据中最小OR值为0.20(95% CI：0.07～0.55)；最大的OR值为1.06(95% CI：0.33～3.40)；合并OR值为0.50(95% CI：0.33～0.76)。表明年龄≥60岁的直肠癌患者吻合口瘘的发生率高于<60岁者，差异有统计学意义(P<0.01)，不存在显著异质性(χ2=7.42，df=4，P=0.12)。
2.2 性别因素对直肠癌患者术后吻合口瘘的影响
由图2可见4组数据的OR值分布多数在1的右侧，最小OR值为0.67(95% CI：0.35～1.30)；最大的OR值为5.10(95% CI：1.12～23.29)；合并OR值为1.62(95% CI：1.26～2.08)。表明男性直肠癌患者吻合口瘘的发生率高于女性，差异有统计学意义(P<0.01)，不存在显著异质性(χ2=15.05，df=10，P=0.13)。
2.3 肿瘤下缘距肛缘距离对直肠癌患者术后吻合口瘘的影响
由图3可见8组数据最小OR值为1.01(95% CI：0.44～2.32)；最大的OR值为3.65(95% CI：0.97～13.75)；合并OR值为1.79(95% CI：1.37～2.35)。表明肿瘤下缘距肛缘距离≤7cm的直肠癌患者吻合口瘘的发生率高于距离>7cm者，差异显著(P<0.01)，不存在显著异质性(χ2=8.34，df=7，P=0.30)。
2.4 术前新辅助放疗对直肠癌患者术后吻合口瘘的影响
由图4可见6组数据最小OR值为0.93(95% CI：0.06～15.65)；最大的OR值为5.50(95% CI：0.88～32.24)；合并OR值为3.66(95% CI：2.19～6.09)。表明术前接受新辅助放疗直肠癌患者吻合口瘘的发生率高于未进行新辅助放疗者，有统计学意义(P<0.01)，不存在显著异质性(χ2=2.86，df=5，P=0.72)。
2.5 吻合方法对直肠癌患者术后吻合口瘘的影响
由图5可见8组数据最小OR值为0.06(95% CI：0.06～15.65)；最大的OR值为1.24(95% CI：0.60～2.57)；合并OR值为0.70(95% CI：0.47～1.05)。表明吻合器吻合的直肠癌患者吻合口瘘发生率低于手工吻合者，但不具有统计学意义(P>0.05)，不存在显著异质性(χ2=11.83，df=7，P=0.11)。
2.6 糖尿病对直肠癌患者术后吻合口瘘的影响
由图6可见8组数据最小OR值为1.08(95% CI：0.06～15.65)；最大的OR值为7.28(95% CI：2.08～25.45)；合并OR值为3.16(95% CI：2.27～4.39)。表明术前患有糖尿病的直肠癌患者吻合口瘘发生率低于无糖尿病者，差异有统计学意义(P<0.01)，不存在显著异质性(χ2=10.24，df=7，P=0.18)。
2.7 病理分期对直肠癌患者术后吻合口瘘的影响
将无淋巴结转移及远处脏器转移的Dukes分期A、B期的直肠癌患者和有淋巴结转移和/或远处脏器转移的Dukes分期C、D期的直肠癌患者进行统计分析(图7)，可见9组数据最小OR值为0.19(95% CI：0.04～0.83)；最大的OR值为1.96(95% CI：0.62～6.17)；合并OR值为0.61(95% CI：0.45～0.83)。表明Dukes分期A、B期的直肠癌患者吻合口瘘发生率低于C、D期患者，差异有统计学意义(P<0.01)，不存在显著异质性(χ2=13.46，df=8，P=0.10)。
2.8 肿瘤恶性程度对直肠癌患者术后吻合口瘘的影响
将高、中分化腺癌和乳头状管状腺癌3种直肠癌类型归为恶性度低者，低分化腺癌、混合型癌、黏液腺癌及印戒细胞癌归为恶性度高者[5]，进行统计分析，可见4组数据最小OR值为1.16(95% CI：0.36～3.74)；最大的OR值为4.47(95% CI：1.96～10.21)；合并OR值为2.15(95% CI：1.47～3.15)。表明恶性度低的直肠癌患者吻合口瘘发生率低于恶性度高者，差异有统计学意义(P<0.01)，不存在显著异质性(χ2=3.03，df=4，P=0.06，图8)。
2.9 预防性造瘘对直肠癌患者术后吻合口瘘的影响
由图9可见3组数据最小OR值为0.23(95% CI：0.07～0.76)；最大的OR值为1.50(95% CI：0.19～11.96)；合并OR值为0.39(95% CI：0.14～1.05)。表明预防性造瘘的直肠癌患者吻合口瘘发生率低于未进行造瘘者，但不具有统计学意义(P>0.05)，不存在显著异质性(χ2=2.94，df=2，P=0.23)。
2.10 手术时机对直肠癌患者术后吻合口瘘的影响
由图10可见3组数据最小OR值为0.15(95% CI：0.15～0.51)；最大的OR值为0.68(95% CI：0.19～3.06)；合并OR值为0.27(95% CI：0.13～0.56)。表明急诊手术直肠癌患者吻合口瘘发生率高于择期手术者，差异有统计学意义(P<0.01)，不存在显著异质性(χ2=2.67，df=2，P=0.26)。
3 讨 论
直肠癌是临床上常见的消化道肿瘤，其保肛术避免了人工肛门给患者生理和心理上造成的不良影响，提高了患者术后的生活质量。但作为其术后主要并发症之一的术后吻合口瘘的发生率，文献报道却不尽相同。本研究吻合口瘘的发生率为6.33%(517/8162)，与国外报道的发生率5.0%～15.0%相似[1]；国内也有相似报道，发生率为3.3%～10%[6]。
国外研究发现，术后吻合口瘘主要与吻合口位置低、血运不良、吻合口张力大、局部感染、全身营养状况差等有关，而年龄、肿瘤位置、吻合口位置高低、病期等均非独立影响因素[7]。本Meta分析发现，年龄大于60岁、男性、肿瘤下缘距肛缘距离<7cm、糖尿病、术前新辅助放疗、病理分期、肿瘤恶性程度及急诊手术是直肠癌术后吻合口瘘发生的危险因素，而手工吻合方法及未进行术前预防性造瘘不是吻合口瘘发生的危险因素。
分析其原因可能为：年龄大于60岁的患者由于对创伤、感染的应激反应能力降低，免疫抑制和防御功能减弱及罹患多种老年病，而使手术危险性增大，术后并发症率升高。女性盆腔宽大，子宫在盆腔中占有一定的空间，术野暴露清楚，吻合口周围空隙较大，利于手术操作且吻合口的张力容易控制，吻合更加准确且副损伤少[8]；而男性直肠癌患者，盆腔窄小，局部显露欠佳，吻合不能在完全明视下进行，限制了术者对吻合口的加固缝合，且盆底处无腹膜保护，导致吻合口瘘的发生。因此，分期越晚、手术范围越大、肿瘤位置越低者，手术难度越大，且相对增加了吻合口的张力，影响局部愈合及抗感染能力，并加大细菌污染的机会[9]；并且Dukes分期越晚的患者，肿瘤体积越大，病变范围越广，在手术时切除范围较广泛，手术操作难度更大，甚至远断端有癌细胞残留，增加术后吻合口瘘的发生率。急诊手术的直肠癌患者病期常常较晚，全身条件差、肠壁水肿明显、近段肠腔内存有大量宿便，手术切除的范围较大，操作的难度及细菌污染的机会增加，吻合口瘘的发生率增加。
作为中、低位直肠癌重要的辅助治疗手段，新辅助放疗取得良好的效果[10-11]。然而射线造成的细胞膜损伤，导致细胞功能与结构改变，使肠道黏膜毛细血管壁受损，局部血液循环障碍，造成黏膜水肿充血、黏膜上皮坏死、局部糜烂及溃疡形成[12]，进而导致组织再生和修复障碍，增加了手术后吻合口瘘的发生率。当然，手术操作也是直肠癌术后吻合口瘘的重要因素。吻合口针距过密或过稀、线结结扎过紧或过松，均不利于组织靠拢修复及止血，易增加感染机会，且吻合口张力过大、吻合口血运不良等均能增加吻合口瘘的发生。然而，随着直肠癌外科治疗方法的不断改进及吻合器的应用，缩短了吻合时间，吻合切口缘组织整齐，组织反应轻，提高了吻合质量，减少了瘘的发生率。因此，吻合器吻合的安全性优于或等于手法吻合[13-14]。
糖尿病患者由于其白细胞吞噬能力减弱，全身感染几率增大；微血管血供不畅，肠管血供受到影响；糖原储存不足，高血糖使组织愈合不良，导致组织的修复愈合延缓和发生障碍，发生吻合口瘘的几率大大增加[7]。
另外，本研究还发现，肿瘤恶性程度高的直肠癌患者术后发生吻合口瘘的几率较高，具体原因不详，有待于进一步研究。
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