作者：王惠泉 杨跃军 郭子臣 左建强
【摘要】 目的：探讨丝裂霉素加α-干扰素在膀胱癌术后膀胱灌注化疗预防肿瘤复发的效果。方法：36例膀胱恶性肿瘤患者行膀胱部分切除术或经尿道膀胱肿瘤电切术后，采用丝裂霉素20～40mg+α-干扰素300万U+生理盐水40mL膀胱灌注18次预防膀胱肿瘤复发。结果：随访５年，灌注后复发率为11%。结论：膀胱癌术后丝裂霉素＋α-干扰素膀胱灌注化疗预防肿瘤复发，疗效肯定，不良反应小。
【关键词】 膀胱癌；丝裂霉素；干扰素；复发
Abstract Objective:To study the effect of the MMC and alpha-interferon irrigation of bladder cancer recurrence after operation. Methods:Thirty six patients with bladder cancer were treated by the partial cystectomy or TUR-BT and The MMC 20～40mg+alpha-interferon 3mil.U+NS 40mL irrigation of bladder after operation to prevent cancer recurrence total 18 times. Results:The patients were followed up for 6～60 months，there were 4 cases getting recurrence，the recurrence rate was11.1%.Conclusion:The therapy is effective and the side effect is little.
Key words Bladder cancer;MMC; Interferon;Recurrence
在我国的泌尿系肿瘤中，不论是发病率还是死亡率膀胱癌均占首位，近年来发病率有增长趋势。膀胱癌术后复发率较高，临床上采用膀胱内灌注药物治疗和预防膀胱肿瘤术后复发的方法很多。我院自2000年1月至2003年1月采用丝裂霉素（MMC）加α-干扰素术后膀胱灌注化疗预防膀胱肿瘤复发，共36例。经随访取得满意疗效，报告如下。
1 资料与方法
1.1 临床资料 以2000年1月至2003年1月在我院住院的膀胱癌患者74例为对象，随机分为观察组36例、对照组38例。观察组36例中男30例，女6例，年龄36～84岁，平均63岁；初发肿瘤30例，复发6例；单发32例，多发4例。对照组38例，男28例，女10例，年龄38～78岁，平均59岁；初发肿瘤32例，复发6例；单发35例，多发3例。术前均经膀胱镜检查和取活检做病理确诊。临床表现均以无痛性全程血尿为主。观察组行膀胱部分切除术15例，行经尿道膀胱肿瘤电切术（TUR-BT）21例；术后病理报告:膀胱鳞状细胞癌1例，膀胱移行上皮细胞癌35例，其中病理分级：Ⅰ级18例，Ⅱ级13例，Ⅲ级5例；临床分期：T0期2例，T1期31例，T2期3例；所有病例均未发现有远处转移。对照组行膀胱部分切除术14例，行TUR-BT 24例，术后病理报告均为膀胱移行上皮细胞癌，其中病理分级：Ⅰ级15例，Ⅱ级18例，Ⅲ级5例；临床分期：T0期2例，T1期28例，T2期8例；所有病例无远处转移。以上资料观察组与对照组比较，差异无统计学意义（P&>0.05）。
1.2 治疗方法 观察组术后1周起开始灌注化疗，用MMC 20～40mg、α-干扰素300万U加生理盐水40mL，经导尿管灌注入膀胱内，当药液即将注毕时，将导尿管竖直注入少量空气，以防拔导尿管时药液残留于尿管内。灌注前4小时少饮水，灌注后患者每15分钟变换体位1次（左右侧位，仰俯位），共2小时，然后经尿道排出。灌注化疗每周1次，共8次；以后每月1次，共治疗1年。每次灌注前均查血、尿常规。对照组采用传统的治疗方法，即MMC 20～40mg加生理盐水40mL经导尿管灌注入膀胱内，灌注方法及注意事项同观察组。
术后第1年每3个月行肝、肾功能及膀胱镜检查1次。术后第2年每6个月检查1次，2年后每年1次。膀胱镜检查时对可疑组织做病理检查或随机黏膜活检。复发病例仍为浅表性膀胱癌。肿瘤分期、分级未增高者，再次切除肿瘤并按原方案行膀胱灌注，若肿瘤分级增高或1年内多次复发者，行根治性膀胱切除术加尿流改道术。
2 结果
观察组36例临床随访５年，灌注后有4例复发，复发率为11.1%（4/36）。复发者其原发肿瘤分级较高，均为Ⅲ级。其中3例术后11个月复发，1例18个月复发，复发灶与原发灶部位无直接相关，均为单个复发灶。膀胱肿瘤复发患者均予以经尿道膀胱肿瘤电切术。灌注期间，6例出现膀胱刺激症状，所有患者治疗期间肝、肾功能无异常。随访期无死亡病例。对照组38例同样随访５年，灌注后有12例复发，复发率为31.5%（12/38）。复发者有Ⅱ级7例，Ⅲ级5例，其肿瘤分级亦均较高。观察组复发率明显低于对照组，两组复发率经方差分析差异有统计学意义（P&<0.01）。
3 讨论
TUR-BT对于表浅膀胱肿瘤、未侵及黏膜下层者均可适用［1］。膀胱部分切除术适于单发、前侧壁或顶部限局性浸润性膀胱肿瘤，对膀胱憩室内肿瘤也可行膀胱部分切除术。浅表性膀胱癌患者术后约50%～70%于1～2年内复发，其中30%～40%的复发病例伴有恶性程度增加或浸润能力增强［2］。肿瘤的复发与其肿瘤体积、组织学分级、浸润深度、是否合并原位癌以及手术方式等相关。即使是低危险性肿瘤，其诊断后1年内复发率也至少为20%。大量的临床研究证实，采用化疗药物或免疫抑制剂定期膀胱灌注能有效预防浅表性膀胱癌术后复发［3］。有些细胞毒性药物对肿瘤的复发确有预防作用，但均有不同程度的不良反应。另外一些药物还会引起多药耐药，这就给进一步的治疗带来难题。如大家公认疗效最佳的BCG，术后灌注复发率仍为20%～40%，且患者有明显的不良反应。丝裂霉素（MMC）为抗生素类抗癌药物，是细胞周期非特异性药物，相对分子量大于200，不被黏膜吸收，抗癌机制为药物直接插入肿瘤细胞内的DNA双螺旋中，与DNA形成交联或直接破坏DNA链，使DNA模板发生变化，抑制DNA和RNA聚合酶，阻止DNA和RNA合成而发挥细胞毒性作用［4］。术后单独应用丝裂霉素可不同程度地降低复发率，但随着时间的推移，其抑制肿瘤的作用也逐渐减弱，因此延长治疗时间并不能提高疗效。由于丝裂霉素的分子量较大，故全身不良反应的发生率较低，最常见的不良反应是化学性膀胱炎。干扰素是一种机体产生的糖蛋白，它介导的免疫反应存在着浓度依赖关系。膀胱内灌注干扰素的作用机制有两种：（1）直接作用于尿路上皮细胞；（2）通过激活宿主的免疫保护机制间接作用。研究发现：TUR-BT后膀胱灌注干扰素可以有效增加NK细胞和T淋巴细胞的活性，尿液中IL-2、IL-4浓度增加，证明α-干扰素膀胱灌注可显著增加膀胱组织的免疫功能［5］。而且在临床应用中α-干扰素已显示出抗原发及复发的乳头状移行细胞癌的疗效。Kostakopoulos报道35例经α-干扰素治疗性灌注后，患者1/2年有效率为46%。Portillo报道TUR-BT后膀胱内灌注α-干扰素防止表浅膀胱癌复发的有效率为40%～79%。目前膀胱内灌注多采用单种药物，由于膀胱肿瘤细胞的多药耐受（MDR）常使药物灌注疗效不佳。α-干扰素对膀胱癌细胞多药耐药性具有逆转作用，其机制与α-干扰素增加细胞内抗癌药物浓度有关，与增加mdrl mRNA表达量无关［6］。干扰素联合丝裂霉素等化疗药物膀胱灌注，防治膀胱癌术后复发的免疫化学疗法，是为了克服以往单用免疫药物或化疗药物疗效不佳，进一步降低膀胱癌术后复发率的一种新的治疗方法。免疫化学疗法在降低肿瘤复发率和延长生存率方面优于单用免疫药物或单用化疗药物，二者有协同或叠加作用。我们自2000年1月至2003年1月对36例膀胱癌手术患者术后应用MMC加α-干扰素灌注预防复发，以期两种药物具有协同效应，增强对肿瘤细胞的杀伤作用，减少肿瘤细胞耐药性的产生，使术后复发率降至11.1%，明显低于单用丝裂霉素的对照组的术后复发率。未见全身性药物不良反应，仅6例患者出现轻度膀胱刺激症状。一般不必特殊处理，可自行缓解。没有因不良反应而停止治疗的病例。因此，我们认为应用丝裂霉素与α-干扰素联合灌注预防膀胱癌术后复发疗效满意，近期效果明显，是一种有效安全的不会产生多药耐药的方法。对于化疗药物耐药或BCG无效者，仍然有效，值得进一步研究和推广。
参考文献
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