非酒精性脂肪肝血清脂联素与胰岛素抵抗及铁代谢的相关性

【摘要】 　　目的：研究非酒精性脂肪肝患者血清脂联素水平与胰岛素抵抗程度及血清铁代谢的相关性。方法：选择非酒精性脂肪肝患者35例和健康体检者56例为研究对象，测定体重指数(BMI)，检测空腹血糖(FBG)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白(LDL)、糖化血红蛋白(HbA1C)、尿酸（UA）、尿微量白蛋白/尿肌酐(UAlb/Ucr)值等生化指标，并行肝脏B超检查。放射免疫法测定空腹胰岛素(FINS)，计算胰岛素抵抗指数(HOMA IR)；同时测定血清铁(SI)、铁蛋白(SF)、转铁蛋白(TRF)、血清脂联素水平。结果：（1） 非酒精性脂肪肝组BMI、TC、TG、FBG、HOMA IR、UAlb/Ucr、SF均高于对照组，血清脂联素水平低于对照组。（2） 相关性研究表明，血清脂联素与SF、FINS、HDL呈正相关，与FBG、HbA1C、HOMA IR、TC、LDL呈负相关。结论：非酒精性脂肪肝患者血清脂联素下降，血清脂联素水平与胰岛素抵抗指数呈负相关，与铁蛋白呈正相关。

【关键词】 非酒精性脂肪肝； 脂联素； 铁蛋白； 胰岛素抵抗

　　［Abstract］ Objective：To investigate the relationships among adiponectin，ferritin metabolism and insulin resistance in patients with nonalcohlic fatty liver disease(NAFLD).Methods:Thirtyfive patients with NAFLD and 56 healthy controls were studied.Abdominal ultrasound was taken for fatty liver examination.Serum ferritin，insulin levels and adiponectin were determined by radioimmunoassay(RIA).Insulin resistance indexe was assessed by the homeostasis assessmentinsulin resistance(HOMAIR).Other biochemical variables were measured by routine methods.Results:(1) Compared with healthy controls，BMI，TC，TG，FBG，HOMA IR，Ualb/Ucr，SF were significantly increased in NAFLD patient while adiponectin was significantly decreased.(2) FBG，HbA1C，HOMA IR，TC，LDL were negative related with adiponectin， while SF、FINS、HDL were closed related with it.Conclusions:Adiponectin is significantly decreased in patients with NAFLD.Adiponectin is negative related with insulin resistance and is closed related with SF．

　　［Key words］ nonalcoholic fatty liver disease; adiponectin； serum ferrin; insulin resistance

　　非酒精性脂肪肝［1-4］是一种近年来逐渐被广泛认识的慢性肝脏疾病，临床常合并高血压、糖尿病，可作为代谢综合征的临床特点，胰岛素抵抗是其共同的发病机制，其他因素如铁超负荷等亦起着一定的作用。脂联素［5-6］是由脂肪组织分泌的一种蛋白质，基因定位于人类染色体3q27，是调节代谢综合征病理过程的中心环节。本研究旨在探讨非酒精性脂肪肝患者血清脂联素水平与胰岛素抵抗及铁代谢的相关性。
　　
　　1 对象与方法
　　
　　1.1 对象
　　
　　非酒精性脂肪肝35例，健康体检者56例为对照组。两组的平均年龄分别为(55.03±12.62)岁和(56.02±10.87)岁。所有对象为南京市红十字医院2008年至2009年度干部体检人员。
　　
　　1.2 方法
　　
　　询问所有研究对象的病史，由专人测量身高、体重，计算体重指数；行肝、胆、脾B型超声检查，并清晨空腹抽取外周静脉血3～5 ml，肝素抗凝，测定空腹血糖(FBG)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、糖化血红蛋白（HbA1C）、尿酸（UA）、尿微量白蛋白/尿肌酐（UAlb/Ucr）等生化指标。用放射免疫法同批测定空腹胰岛素。用散射比浊原理及干化学纸片法测定血清铁、铁蛋白、转铁蛋白。所用仪器为德灵(美国)特定蛋白分析仪及强生(美国)干式化学分析仪。用双抗夹心酶联免疫吸附(ELISA)法检测定脂联素水平；胰岛功能评价采用胰岛素抵抗指数(HOMA IR):FBG×FINS/22.5。非酒精性脂肪肝的确定按照非酒精性脂肪性肝病诊断标准［7］；糖尿病按照1999年WHO诊断标准。
　　
　　1.3 统计学处理
　　
　　所得数据输入SPSS 13.0软件包进行统计分析，计量资料两组之间比较采用t检验，多组之间比较采用方差分析，计数资料比较采用χ2检验。各指标之间的关系采用相关分析。P&<0.05为差异有统计学意义。
　　
　　2 结果
　　
　　2.1 两组一般资料比较
　　
　　见表1。表1 两组一般资料比较(略)

　　与正常对照组比较，a P＜0.01　　两组在年龄及性别构成比上差异无统计学意义，资料具可比性。非酒精性脂肪肝组BMI、TC、TG、UAlb/Ucr均高于对照组，且差异有统计学意义（P&<0.05）。
　　
　　2.2 两组血清脂联素、胰岛素抵抗指标及铁代谢指标的比较

　　见表2。表2 两组血清脂联素、铁代谢指标及胰岛素抵抗指标的比较(略)

　　与正常对照组比较，a P＜0.05，b P＜0.01　　非酒精性脂肪肝组血清脂联素水平低于正常对照组(P＜0.01)；FBG、SF均明显高于正常对照组(P＜0.01)；HOMA IR高于对照组(P＜0.05)。
　　
　　2.3 血清脂联素与胰岛素抵抗指标及铁代谢指标的单因素相关性分析

　　正常对照组血清脂联素与血清铁代谢相关指标及胰岛素抵抗相关指标未见明显相关性，非酒精性脂肪肝组相关分析结果发现，脂联素与FBG、HbA1C、HOMA IR、TC、TG、LDL呈负相关，与FINS、SF、HDL呈正相关。见表3。表3 非酒精性脂肪肝组脂联素与其他指标的单因素相关性分析（略）

　　3 讨论
　　
　　目前研究［8-9］认为，脂肪组织不仅仅是机体能量储备库，还是人体最大的内分泌组织，其分泌的脂联素等脂源性细胞因子在代谢综合征发病机制中的作用备受关注。脂联素与Ⅷ型、Ⅹ型胶原和补体C1q、TNF等有高度同源性，由apM1基因编码，定位于3q27，全基因组扫描显示，该区域正是代谢综合征的易感位点。脂联素的分泌与其他脂肪细胞因子不同，随着脂肪容量增大，其分泌反而减少。

　我们的研究发现，与胰岛素抵抗密切相关的指标，如BMI、TC、TG、UAlb/Ucr值、FBG、HOMA IR在非酒精性脂肪肝组显著升高，血清脂联素则明显降低，提示脂肪肝患者存在糖脂代谢紊乱及胰岛素抵抗，进一步证实脂肪肝与胰岛素抵抗密切相关。相关性研究结果显示，脂联素与TG、LDL呈负相关，与HDL呈正相关，可见脂联素具有调节血脂的作用。脂联素改善脂代谢的机制［10-11］可能是降低脂肪酸向肝脏转运的分子的表达，促进肝内脂肪酸氧化，如脂联素增加CD36、解偶联蛋白2的表达，促进肝细胞乙酰辅酶A羧化酶的磷酸化，增强肉碱脂酰转移酶的活性分子的表达，由于这些分子及酶参与脂肪酸转运、脂肪氧化及能量释放过程，从而减少了血清甘油三酯的水平和游离脂肪酸。同时脂联素激活C2C12肌细胞的PPARa、AMPK和P38MAPK的活性，改善骨骼肌中胰岛信号的传递，从而增加骨骼肌脂肪酸氧化，使甘油三酯水平降低。此外，脂联素还通过增加肌肉中脂肪酸转运蛋白1mRNA水平，增加其对FFA的清除作用。
　　
　　相关性研究还表明，脂联素与FBG、HbA1C、HOMA IR呈负相关，与FINS呈正相关。也有动物实验表明脂联素能降低高血糖，但血胰岛素水平并没改变。因此，提示脂联素降低血糖的机制不是促进胰岛素分泌，而是倚赖胰岛素，作为胰岛素的强化因子，连接脂肪组织和糖代谢。脂联素还抑制参与糖异生的磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶和葡萄糖6磷酸酶的活性，增强胰岛素对肝细胞内糖异生和肝糖输出的抑制作用。同时提高葡萄糖转运蛋白4的转录活性，促进糖转运。脂联素能够改善胰岛素抵抗可能通过增加游离脂肪酸氧化，从而增加胰岛素敏感性［12］。脂联素与其受体相互作用主要激活AMP活化的蛋白激酶途径，从而引起下游一系列分子的改变，增加游离脂肪酸的β氧化。血浆中的游离脂肪酸与胰岛素敏感性密切相关，游离脂肪酸可在胰岛素型号传导的受体后多个位点抑制胰岛素信号传递，引起信号转导过程障碍，导致胰岛素对B细胞的负反馈作用降低，引起胰岛素抵抗。另外，脂联素和TNFα均由脂肪细胞分泌［13-14］，并且结构相似，能互相影响。脂联素水平的增加可以抑制脂肪细胞分泌TNFα以及抑制TNFα在胰岛素抵抗信号中的作用，改善胰岛素抵抗。
　　
　　我们在研究中还发现，血清脂联素与SF呈正相关，但目前具体原因尚不明了。有研究发现，在经IL6处理的肝癌HepG2细胞株中亦发现脂联素表达。因此认为，除脂肪细胞外，损伤的肝细胞亦能产生脂联素，提示脂联素可能参与早期肝细胞损伤的调节。以往研究已提示，铁超负荷可能导致肝细胞的破坏，故脂联素和SF的相关性是否建立在对肝细胞的修复基础上有待于进一步证实。
　　
　　综上所述，脂联素与非酒精性脂肪肝患者的糖脂代谢、胰岛素抵抗、血清铁代谢密切相关。可以设想，非酒精性脂肪肝的治疗策略将包括脂联素、脂联素受体的上调或开发脂联素受体激动剂。噻唑烷二酮类是过氧化物酶体增殖物激活受体的选择性激动剂，可提高机体脂联素水平，对非酒精性脂肪肝的治疗可能会有较好的作用。另外，脂联素本身作为药物的研究，将会给非酒精性脂肪肝的治疗带来新的曙光。

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