国产盐酸替罗非班注射液在急性冠脉综合征的应用

　　　　 作者：王强，羊镇宇，吴小庆，薄小萍，李坚

【摘要】 　　目的：评价国产盐酸替罗非班治疗急性冠脉综合征（ACS）的有效性和安全性。方法:对20例ACS患者静脉应用国产盐酸替罗非班注射液，其中13例为急性心肌梗死，7例为不稳定心绞痛，观察冠脉血流复流情况。结果:13例急性心肌梗死者全部行急诊冠脉介入（PCI）术治疗，其中2例于术中出现无复流或缓慢复流现象，应用盐酸替罗非班后缓解，而11例术前应用盐酸替罗非班者手术顺利，未出现无复流或缓慢复流现象;1例急性心肌梗死者于行急诊PCI术后第4天发生再次梗死，应用盐酸替罗非班症状缓解。7例不稳定心绞痛者应用盐酸替罗非班后症状缓解。所有患者中除2例出现轻度出血外，未见其他严重不良反应。结论:ACS患者应用国产盐酸替罗非班安全、有效。

【关键词】 急性冠脉综合征； 盐酸替罗非班；国产
　　
　　[Abstract] Objective: To evaluation the result of application of homemade tirofiban to 20 patients with acute coronary syndrome（ACS）.Methods: Thirteen patients with acute myocardial infarction(AMI) and 7 patients with unstable angina were given homemade tirofiban via venous. The situation of blood flow was observed. Results: Thirteen patients with AMI receipted acute PCI，2 of them were found noflow or slowflow phenomenon，after using tirofiban，the blood flow improved to TIMI 34， 11 of them given tirofiban before operation finished their operation successfully. The reinfarction took place in 1 AMI patient 4 days after PCI. Tirofiban was given to this patient and got a good result. Seven patients with unstable angina also receipted tirofiban therapy， and the symptom had disappeared. There was no serious adverse reactions except slight bleeding in 2 patients. Conclusion: Homemade tirofiban is safety and effective in treating patients with ACS.

　　[Key words] acute coronary syndrome; tirofiban; homemade
　　
　　替罗非班（tirofiban）是血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，是目前用于临床的最强的抗血小板聚集药物。该药最早由美国Merck公司研发，并于1998年5月在美国上市。由于该药的价格昂贵，国内应用一直不多［1］。国产盐酸替罗非班注射液（武汉远大制药集团股份有限公司生产，商品名为欣维宁，含盐酸替罗非班5 mg）已于2004年上市，自2008年11月以来我院共应用欣维宁治疗20例急性冠脉综合征（ACS）患者，取得良好的效果，现分析报道如下。

　　1 资料与方法
　　
　　1.1 一般资料
　　
　　本组20例患者中男17例，女3例，年龄42～72岁，平均（59.5±7.8）岁。其中13例ST段抬高性急性心肌梗死（AMI）者行急诊冠脉介入（PCI）术，7例不稳定心绞痛（UPA）者行药物保守治疗。
　　
　　1.2 给药方法
　　
　　行急诊PCI术者，盐酸替罗非班起始剂量为10 μg·kg-1，静脉内3 min缓慢推注，然后以0.15 μg·kg-1·min-1的速度静脉滴注，持续36 h。UPA行保守治疗者盐酸替罗非班静脉滴注起始速度为0.4 μg·kg-1·min-1，30 min后以0.1 μg·kg-1·min-1的速度滴注，维持72 h。其他药物如阿司匹林、氯吡格雷、低分子肝素、倍他乐克和硝酸酯类等按常规使用。
　　
　　1.3 观察指标
　　
　　所有患者用药前后均检测出血、凝血时间，行PCI术者对比用药前后冠脉血流复流情况，观察患者血压、心率、自觉症状的变化。
　　
　　2 结果
　　
　　2.1 盐酸替罗非班在AMI并行急诊PCI时的疗效
　　
　　13例AMI患者急诊行“罪犯血管”PTCA及支架植入术，其中2例患者在术中植入支架后出现胸闷、胸痛加重，血压下降，心率下降，1例发生室速、室颤，意识丧失，冠脉造影提示出现无复流或缓慢复流，立即静脉推注较大剂量替罗非班（10 μg·kg-1），随后静脉给药，2～3 min后复查冠状动脉造影，见“罪犯血管”血流改善达TIMI Ⅱ～Ⅲ级，患者血压回升，心率提高，5 min后患者血压、心率恢复术前水平，冠脉血流可达Ⅲ～Ⅳ级。而其余11例患者术前即给予负荷剂量盐酸替罗非班，术中、术后静脉维持，手术顺利，未出现无复流或缓慢复流现象。
　　
　　12例AMI患者术后良好，均10 d左右出院。1例患者为下壁心肌梗死，行急诊PCI术时未应用盐酸替罗非班，术中发现患者右冠状动脉完全闭塞，左前降支近段还有一严重狭窄，当时立即予以开通右冠状动脉并于右冠状动脉近段植入支架1枚，患者症状很快消失，但于术后第4天又出现严重胸痛，心电图提示再次下壁心梗，立即给予盐酸替罗非班，30 min左右患者症状缓解，心电图改善，持续盐酸替罗非班应用72 h后未再有症状；半年后患者行左前降支PCI术时复查右冠状动脉支架内无再狭窄，推测当时再次心梗与支架内亚急性血栓形成有关，使用盐酸替罗非班获得了较满意的疗效。

　　2.2 盐酸替罗非班配合内科常规药物治疗UPA的疗效
　　
　　本组7例UPA患者为恶化型心绞痛，患者不愿行介入治疗。经低分子肝素、阿司匹林、硝酸甘油等常规药物治疗，仍无明显疗效。按上述用药方法应用盐酸替罗非班后，全部患者均于10～30 min胸闷、胸痛缓解，心电图改善，且住院期间未再复发。
　　
　　2.3 盐酸替罗非班对出血、凝血时间的影响及不良反应

　　本组患者应用盐酸替罗非班后可见出血时间延长。1例因PCI术后解尿困难而予保留导尿管时出现肉眼血尿，未停用盐酸替罗非班，拔除导尿管后血尿消失。1例既往有胃溃疡史，停用盐酸替罗非班后第2天大便隐血（+），口服奥美啦唑（洛塞克）(20 mg，1次·d-1)3 d后大便隐血消失。所有患者未见其他严重不良反应。
　　
　　3 讨论
　　
　　近年来，人们在血小板分子和细胞生物学方面的研究取得了巨大进展，其中之一便是认识到纤维蛋白原和血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体结合是血小板聚集的最终共同通路，血小板活化可诱导糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体发生构象变化，导致受体与纤维蛋白原的亲和力明显增加，结合的纤维蛋白原可使血小板发生交联，引起血小板聚集。因此，不论血栓形成的原因如何，血小板的活化、黏附和聚集是动脉血栓形成过程中的关键步骤，其中糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体在血小板聚集和血栓形成过程中起着重要作用，应用有效的抗血栓形成药物，尤其对血小板功能具有抑制作用的药物是治疗ACS和行PTCA时预防急性亚急性血栓的主要手段［23］。
　　
　　ACS的发生机制是在不稳定斑块的基础上血栓的形成，因此，对ACS患者应用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂能防治血栓形成，有效改善症状。AMI行急诊PCI术时，约30%可以发生无复流。介入治疗虽然开通了心外膜冠脉，但治疗过程中产生的脱落的粥样斑块碎块、坏死的脂质、炎症物质却冲向远端，同时再次激活血小板，启动新一轮的血栓形成，所以冠脉虽然开通，但心肌灌注却未成功。血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂对“红”、“白”血栓均有拮抗作用，故能有效地预防和治疗PCI治疗时的无复流，提高急诊行PCI术的成功率和安全性。对于ACS患者无论其行保守治疗还是PCI治疗，使用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂——盐酸替罗非班均能取得良好的疗效。
　　
　　我们在20例ACS患者中应用了国产盐酸替罗非班注射液，结果发现无论在改善症状、提高急诊PCI术安全性等方面均取得了良好的效果，且无严重不良反应。国外3项关于替罗非班的Ⅱ、Ⅲ期临床试验表明，该药与肝素及阿司匹林合用，能明显减少ACS患者心血管事件的发生率和死亡率［46］。目前关于国产盐酸替罗非班注射液的临床试验已经完成，由于该药具有良好的疗效，加上其相对低廉的价格，将造福于我国广大的冠心病患者。

参考文献

　　[1] 秦华，梁先明.新型血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂盐酸替罗非班［J］.中国新药杂志，2002，11(3):197200.

　　[2] PEERLINCK K， de LEPELEIRE I， COLDBERG M， et al. MK383(L700，462)， a selective nonpeptide platelet glyocoprotein Ⅱb/Ⅲa antagonist， is active in man［J］.Circulation，1993，88(4pt1):15121517.

　　[3] DECKELBAUM L I， SAX F L， GROSSMAN W. Tirofiban，a nonpeptide inhibitor of the platelet glycoprotein Ⅱb/Ⅲa receptors[M]//Sasahara A A，Loscalzo J.New therapeutic agents in thrombosis and thrombolysis.New York:Marcel Dekker，1997:355365.

　　[4] The RESTORE investigators.Effects of platelet glycoprotein Ⅱb/Ⅲa blockade wit tirofiban on adverse cardiac events in patients with unstable angina or acute myocardial infarction undergoing coronary angioplasty[J].Circulation，1997，96:14451453.

　　[5] The PRISM study investigators.A comparison of aspirin plus tirofiban with aspirin plus heparin for unstable angina[J].N Engl J Med，1998，338:14981505.

　　[6] The PRISMPLUS study investigators.Inhibition of the platelet glycoprotein Ⅱb/Ⅲa receptor with tirofiban in unstable angina and nonQ wave myocardial infarction[J].N Engl J Med，1998，338:14881497.