膀胱癌与性激素受体关系的研究进展

【摘要】 　　性激素水平可能会对膀胱癌的发生及其进展有一定的影响，但有关这方面的研究目前还比较少。现有的资料显示，雌激素对膀胱癌有一定的抑制作用，而雄激素的作用相反，其具体的分子机制尚不明确。作者从性激素受体结构、分布以及与膀胱癌的关系等方面作一简要综述，希望能对膀胱癌的临床诊治有所帮助。

【关键词】 膀胱癌； 雌激素受体； 雄激素受体

　　［Abstract］ The occurrence and infiltration of bladder carcinoma would be affected by the sexual hormones， however， the data in this area is not too much.Information available suggests that effects of estrogen on bladder cancer are inhibition，while the opposite role of androgen.A specific molecular mechanism remains unclear.In this review，we summarized the relationship between structure，distribution of sexual hormone receptors and bladder cancer to provide some aid to clinical diagnosis and treatment of bladder cancer.

　　［Key words］ bladder carcinoma; estrogen receptor; androgen receptor; review
　　
　　膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤，美国的统计数据显示：膀胱肿瘤发病率约占全身肿瘤发病率的7%，排第4位，死亡率约为3%，排第8位。膀胱癌的发病在性别上存在明显的差异。2009年美国的最新资料显示：膀胱癌年新发病例男性为52 810例，女性为18 170例，男性死亡10 180例，女性死亡4 150例［1］。在美国和欧洲，男性膀胱癌年龄调整后发病率是女性的2～4倍［2］。膀胱癌的发病率在男女之间有很大差别，尽管很久以来人们就己经注意到这一现象，但有关这方面的研究却较少。作者就膀胱癌与性激素受体关系的研究进展作一简要综述。
　　
　　1 病因学
　　
　　到目前为止，膀胱癌的发生机制尚不明确，但目前研究已深入到分子生物学领域，从基因水平研究细胞癌变的原因，也出现了很多用来预测膀胱癌发生、发展的分子生物学标记物，这些研究热点给膀胱癌的研究带来了新的思路。以前我们认为，男性膀胱癌发病率高于女性是由于男性更多地暴露于危险因子环境下所致，但现有研究［3］显示，对已知其他因素进行统计学校正后，统计结果显示男性膀胱癌的发生率仍然显著高于女性。有关性激素受体对膀胱癌的影响，目前研究资料还比较少。
　　
　　2 性激素受体结构及功能
　　
　　雌激素中雌二醇的作用最强，雌三醇和雌酮是它的代谢产物。雌激素对机体产生的生理调节作用是通过雌激素受体(estrogen receptor，ER)介导产生的。雌激素是一种脂溶性小分子物质，因此，雌激素分子可以自由透过细胞膜进入靶细胞内。ER可以介导体内许多生理反应，包括一些激素敏感肿瘤的生长。ER属于核受体超家族成员，能够将细胞外信号转变成转录反应。ER分为ERα和ERβ两种，它们的分子结构分为几个功能区：DNA结合区、二聚体区、配体结合区、转录活化区。在某些配体作用下，两种受体有不同的转录活性。ERα主要分布于正常的垂体、乳腺、子宫、阴道、肝、肾等组织，ERβ主要在甲状腺、卵巢、皮肤、前列腺、膀胱等组织中表达。雌激素与ER结合后形成复合物，发生构象改变，暴露出结合区，在细胞核内与DNA的顺式作用元件结合，从而调节基因转录。
　　
　　人体内雄激素主要是睾酮，此外还有双氢睾酮，后者与雄激素受体(androgen receptor，AR)结合力最强，生物效应也最大，但睾酮需在人体内进一步代谢才能产生双氢睾酮，雄激素主要通过单一的细胞内AR起作用。AR在人体组织分布广泛，也属于核受体超家族成员，由单一拷贝基因编码，位于X染色体Xq1112上，相对分子质量约为110。AR主要结构与ER相似，主要由高度可变区(A/B结构域)、DNA结合区、配体结合区和铰链区等构成。AR与雄激素在胞内结合成复合物穿过核孔进入核中，在核内形成同源二聚体，识别靶基因上的应答元件并与之结合，激活启动子，促使转录，发挥调节细胞代谢的作用。

　　3 膀胱癌与性激素受体
　　
　　性激素影响有丝分裂的信号传导通路、细胞凋亡和细胞周期检测点，很久之前人们就已经知道膀胱癌在男性中的发病率是女性的数倍。这种不同不能仅仅归因于环境和生活方式的不同。在啮齿动物中，阉割可以减少膀胱癌的发生。无论在体内或体外，雄激素均增加膀胱肿瘤细胞的生长，减少凝血酶敏感蛋白1(TSP1)的表达，这可能部分解释膀胱癌发病率存在性别分布的差异，以及抗雄激素治疗在预防或治疗膀胱癌方面有效［4］。在膀胱癌细胞中可以检测到AR的表达。44%膀胱癌细胞表达AR，85%以上膀胱癌细胞表达共激活因子NCOA1、NCOA2、NCOA3、CREBBP和EP300，其中NCOA1表达下调；它们对功能性AR转录复合物的形成有重要意义。敲除AR或任何一个共激活因子，都会降低癌细胞生存能力，减少雄激素依赖性癌细胞的扩散能力［5］。在人膀胱移行细胞癌中，膀胱灌注卡介苗(BCG)可以抑制肿瘤细胞生长；双氢睾酮可下调由BCG引起的NFKB介导的IL6的表达，这种影响依赖于功能性AR信号传导通路，抑制雄激素与AR复合物可消除该影响［6］。也有研究［7］发现，AR表达水平与病理分级成负相关，表达水平越低，意味着肿瘤侵袭性越高，但其机制不明。相关研究显示：细胞周期蛋白D1(cyclin D1)抑制AR依赖的基因激活，使雄激素激活的靶基因表达处于沉默状态。因此它是一种AR抑制物，不依赖于细胞的类型和启动子，同时，无论是否存在AR的配体活化剂或氨基末端的磷酸化，它也抑制肿瘤来源的AR的等位基因和多态性，这些与肿瘤的进展有关。cyclin D1类似物有望成为一种治疗雄激素相关肿瘤的新药［8］。总之，雄激素和雄激素受体均参与了膀胱癌的发展，雄激素和雄激素受体靶向定位可能会提供一种新型化学治疗方法。
　　
　　近几年来，在许多非雌激素靶器官肿瘤中发现了ER，虽然以前有报道认为12%～18%的膀胱癌表达ERα，但到目前为止，很少有人将ERα、ERβ两种受体在膀胱癌中的表达作对比研究。膀胱移行细胞癌中无ERα表达，而ERβ有较高水平的表达，其表达水平与病理分级、临床分期呈正相关，而与性别、年龄、淋巴结转移无关［9］，超过22%的膀胱移行上皮癌ER阳性，ER的表达与高级别膀胱癌及浸润性膀胱癌密切相关［10］。Shen等［11］的研究结果显示：ERβ是膀胱癌细胞株主要表达的受体，随着肿瘤分级分期的增高，ERβ的表达水平也会升高；雷洛昔芬可以引起ERβ阳性的膀胱癌细胞株的凋亡，抗雌激素治疗在体外可以抑制癌细胞的生长。但也存在不同的研究结果：ERα和ERβ在正常尿路上皮细胞中均可介导雌激素诱导的细胞周期中G1/S期的过渡和细胞的增殖，而膀胱癌细胞比正常膀胱尿路上皮细胞表达更高水平的ERα，ERα的过表达可能导致细胞周期中cyclin D1和E的早期出现，从而缩短了细胞周期，加速细胞增殖［12］。有动物研究［13］表明：ERα选择性激动剂促进细胞增殖、扩散，ERβ选择性激动剂抑制细胞生长，并促使其凋亡。前者通过上调cyclin D1和增殖细胞核抗原(PCNA)来发挥促进作用，后者则相反，通过下调来发挥抑制作用。通过RNA干扰技术，抑制ERα表达，可使cyclin D1与PCNA减少，促进细胞凋亡。另外的动物实验［14］发现，无机砷和己稀雌酚均可诱导膀胱肿瘤，诱导发病率分别为9%和21%。两者相加，可使发病率提高至48%，其中80%为恶性肿瘤，55%为多发性肿瘤。他莫昔芬并不增加膀胱肿瘤的发病率，也不影响砷诱导的膀胱肿瘤，但它可增加砷诱导的膀胱上皮增生性病变。砷和己稀雌酚共同诱导的膀胱癌普遍过表达ERα和pS2，后者是一种雌激素调节基因；砷可以增加ERα的表达，也增加己烯雌酚诱导的pS2的表达。目前也有学者［15］认为，虽然在非浸润性膀胱癌中，ERβ表达的减少可以改善患者无瘤生存率，AR表达的丢失与高级别及浸润性膀胱癌相关，但是单独评价性激素受体并不能解释膀胱癌发病率上的性别差异，因为它们在男女患者中有相似的表达水平。有关基因方面的研究［16］认为，ERα基因中启动子A/B区CpG岛的甲基化可以导致ERα基因的沉默，从而不再表达；Hydralazine作为一种去甲基化剂，可以恢复ERα的表达。在槲皮素体外抑制膀胱癌细胞株的实验中发现：膀胱癌细胞中ERβ的DNA甲基化水平明显下降，其表达也相应减少。槲皮素诱导的膀胱癌细胞凋亡可能与突变型P53以及Survivin蛋白的减少有关［17］。ER可做为膀胱癌治疗的靶点，体外实验证明选择性ER调节剂，如他莫昔芬、雷洛昔芬等可抑制膀胱癌细胞的生长，有希望成为这方面的新药［18］。

　　综上所述，膀胱癌发生与发展与性激素受体是相关的，目前大多数研究认为AR表达程度随肿瘤分级的升高递减，ERβ则相反。这一领域很多观点存在争执，甚至矛盾，这些问题均有待我们进一步研究。

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