糖耐量异常的干预及现状

【摘要】 　　糖耐量异常(impaired glucose tolerance；IGT)是一种早期的血糖稳态改变，反映了由血糖正常到糖尿病(diabetes mellitus；DM)的过渡阶段，胰岛素抵抗可能是大多数IGT和T2DM (2型糖尿病)患者的主要遗传特征，是预示T2DM的高风险因素，其患微血管和大血管并发症的危险性也大大增高。

【关键词】 糖耐量异常 糖尿病 干预 现状

　　IGT 的定义及诊断标准：IGT指的是口服葡萄糖后血糖水平超过正常范围，但未达到DM诊断标准。口服葡萄糖耐量试验(OGTF)是诊断IGT的金标准。WHO1999年对IGT的诊断标准为静脉空腹血糖6.1～6.9mmol／L，口服75g葡萄糖后2h血糖为&>7.8mmol／L但是

　　1 IGT干预治疗

　　1.1 生活方式干预 生活方式干预主要包括饮食干预和运动干预；主要是干预IGT患者不健康的生活方式，使异常糖代谢状态得到改善，尤其是运动干预可以增加外周组织对胰岛素的敏感性，使脂肪和肌肉组织对糖的利用增加，从而达到更明显的降血糖的作用。近二十年来国内外有几个知名相关干预研究，现简略介绍如下：Eriksson KF［1］等在瑞典马尔摩研究（包括217例中年男性IGT者，非随机化分为2组：161例作饮食及运动治疗，56例为对照组）历时6年后显示干预组较对照组DM发生率下降了63％，血压及血脂亦有改善，并对干预组成员进一步随访了１2年，观察到其存活曲线与糖耐量正常者相近。Pan［2］等的大庆IGT研究共有530例干预对象，按医疗点随机分为：(1)饮食控制组130例；(2)运动组141例；(3)饮食加运动组126例；(4)对照组133例。研究历时6年，结果为DM年发生率在上述4组分别为10.0％，8.3％，9.6％，15.7％；发生DM的危险度在运动组降低47％，饮食控制组降低33%，饮食加运动组降低38％，与对照组相比有统计学意义(P&<0.005)。但是瑞典马尔摩研究和大庆IGT研究并非随机化分组而且样本量较小，尤其是马尔摩研究仅仅全是男性，所以研究设计的严谨性受到质疑。Tuomilehto J［3］等人在芬兰的FDPS研究（Finland Diabetes Provetive Society）男性172例，女性350例，BMI值(平均体重指数)在31kg/m2以上，平均年龄55岁。对照组257人，进行集体DM健康教育，每年一次；生活干预组265人，进行强化生活方式干预）历时3.2年结果证实，DM积累例数及发生率：对照组为59例(发生率23％)，干预组为27例（发生率11％)；与对照组相比干预危险度降低58％(P&<0.005)，同时显示两种干预方式都能有效地预防和延缓DM的发病，但是生活方式干预的效果则更好。此外Tuomilehto.J还发现在坚持生活方式干预过程中超过体重降低5％以上可使DM危险性明显减少，即使体重降低未达到5％或体重未变化也有效果。在FDPS试验中Christian Herder［4］等人发现RANTES（regulated on activation normal T-cell expressed and secreted）功能增强时或MIF功能（macrophage migration inhibitory factor）降低时均能使IGT发展为T2DM几率下降；还有学者在FPDS研究中发现IGT患者肝脏中含有LIPCgene（一种脂肪基因），LIPCgene含量高低与发展为DM的关联强度成正相关［5］。但是FDPS试验中由于样本量较小且局限在患DM高分险的芬兰人群，所以此研究结果有待于在进一步研究来验证。
　　
　　在美国DPP研究（Diabetes Provetive Program；是一项大样本、多中心、随机化的大型IGT干预试验）中发现生活干预组中男性对体育锻炼参与积极性、体重降低率(男女都要求5%以上)及ILS （intensive lifestyle modification)所达目标的数量均超过女性，但是男女患DM危险度降低率之间没有显著差异，但是未能阐述其原因［6］。后来Leigh Perreault［7］等人在DPP研究中除认同体重降低对IGT患者有显著意义外，他们还第一次研究男女性别在IGT干预中的反应与差异；认为尽管男性在生活干预达标率方面远超过女性，但是男女性别之间发生DM危险度或返回正常糖耐量机率并没有明显差异，主要原因是男性患者在干预前在空腹血糖、餐后血糖、血压、血脂、胰岛素抵抗、胰岛功能及胰岛素分泌等患DM危险指标方面常常高于女性，从而抵消了生活方式干预所带来的更多益处。此外，在DPP研究中还有人发现了WFS1基因多样性能明显改善胰岛β细胞功能，并且生活方式干预能增强WFS1基因正常多样性改变［8］，但是具体机制不明。在日本的JDPP(Japan Diabetes Provetive Program)研究其中期报告已得出初步结论，在生活习惯介入组中有57％的新发DM得以预防，他们研究进一步证实了上述研究的结果［9］。但是，美国DPP研究中虽说明饮食控制和运动对改善血糖是有效的，但同时效果又是有限的，约有一半的患者不能单纯靠生活方式干预而预防DM的发生，这可能与干预强度不够、干预对象不能长期配合及患者B细胞功能受损加重有关。陆菊明等［10］其研究提示一般生活方式干预（指非强化性教育指导）总体效果比药物组差，早期进行强化生活方式（尤其体育锻炼）干预有显著的临床效果。Kathryn c.b.tan［11］等人在研究中发现体育锻炼能使diponectin(脂联素)含量增加，diponectin能改善胰岛素敏感性；体育锻炼还间接使CRP（CReact Prgtine；C反应蛋白）异常血浆高水平积聚降低或恢复至正常水平。现证实异常高水平CRP是糖尿病发生的敏感监测指标之一。在The Hoorn Study研究中报道血浆低水平Adiponectin与T2DM发生率成明显负相关，并且认为Adiponectin可能是异常糖代谢的病理基础［12］。下一步需要研究diponectin作用的原理及diponectin异构体的分布情况来，同时需阐明diponectin与性别和年龄之间的关系。如果能被阐明与证实，我们预防、治疗糖尿病有了革命性的新靶点。
　　
　　此外，国外有学者报道每天饮用7杯咖啡相比饮用两杯咖啡能降低DM发病率达50%［13］；还有学者在研究中认为，鳕鱼肉中的蛋白质可能通过改变氨基酸信号通路显著改善胰岛素抵抗者中的胰岛素敏感性，同时通过降低胰岛素抵抗引起的代谢紊乱并发症而预防2型DM［14］。但是上述二位作者的结论有待于进一步研究来证实。显然，改变不良的生活方式无疑为最基本的干预措施，它能避免药物的不良反应及对生活质量的不利影响，这种符合生理情况的措施不仅可预防T2DM，而且对高血压、血脂异常、肥胖等也有效，从而减轻体内大、小血管病变的危险性。所以，改善生活习惯对IGT患者是必需的。

　　1.2 药物干预 近年来，随着对DM及DM前期发病机制日益深入的研究以及部分IGT患者不能坚持（或合并其它疾病）生活方式干预；加之许多药物显示出对预防DM以及降低相关心血管疾病发病风险的显著效果，所以药物干预应用越来越广泛。目前已证实能够预防DM有效的药物包括二甲双胍(metformin）、阿卡波糖（acarbose；商品名：拜唐苹）、罗格列酮(rosiglitazone；商品名：文迪雅)、奥利司他（orlistat）等，笔者现简述如下：

　　1.2.1 (1)增加胰岛素敏感性的药物:双胍类：二甲双胍用于治疗DM已有50余年的历史。其作用机制是抑制糖异生及糖原分解，改善受体后葡萄糖磷酸化，增加胰岛素敏感性；此外还要降血压和独立的改善粥样硬化作用。笔者发现二甲双胍虽然总体干预效果不如生活方式干预，但是其具有价格较低和降脂与降低体重的事实，尤其对相对年轻合并肥胖或高BMI值的IGT患者效果更明显而备受青睐 。此外，我国学者高洪伟［15］等人在发现国产二甲双胍 （卜可）与进口二甲双胍（格华止）对胰岛素抵抗和胰岛素分泌功能影响以及总体干预效果几乎相同，而且国产二甲双胍每日服药一次提高患者依从性。这可能对我们是个利好消息，因为符合最佳性价比和中国实际国情的需求。但是，二甲双胍尽管价格低廉与效果确切，但是仍不能掩盖其对部分患者有较剧烈的胃肠道副作用，甚至不能坚持服药的事实。

　　1.2.2 α-葡萄糖苷酶抑制剂 其主要机制为通过延缓碳水化合物在肠道的吸收以降低餐后高血糖，以减轻对β细胞的刺激，使血浆胰岛素分泌减少及缓解β细胞高负荷的状态。Chiasson JL［16，17］等在STOP-NIDDM干预试验中{一项用α-葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖进行的IGT干预试验．由多国(加拿大、欧洲、澳洲)、多中心参与的随机、双盲、安慰剂对照且随访期3年的研究，含1429例IGT者，年龄在40～70岁，97.6％为白人，随机分为：(1)安慰剂组；(2)阿卡波糖组(100mg/1/3次)；两组具可比性，平均年龄约54岁，平均BMI为31kg/m2，平均体重约87kg}证实阿卡波糖与对照组相比降低DM患病率36％、降低新发高血压患病率34%以及49%心血管事件。在后来我国大庆研究中的部分IGT人群在试验结束后接受了为期3年的生活方式、二甲双胍和拜唐苹分组干预中结果表明：与生活方式干预和二甲双胍相比，拜唐苹干预更有效且可降低IGT个体发生T2DM风险达87.8%。而且值得一提的是，在试验中拜唐苹的剂量为50mg，为STOP-NIDDM研究的一半，同样取得了有效降低餐后血糖和恢复正常胰岛素峰值。说明拜唐苹更适用于对中国IGT人群的干预，这可能与中国人以碳水化合物为主的饮食结构、相对低的BMI值水平等因素有关。

　　1.2.3 噻唑烷二酮类(thiazolidinediones;TZD) 为高选择性过氧化物酶体增殖激活受体C(PPAR-C)激动剂，通过提高组织对胰岛素的敏感性，改善胰岛素抵抗，并且改善胰岛素介导的葡萄糖分解能力，间接起到保护β细胞的作用。 其中罗格列酮已广泛用于DM患者，同时也是最受争议的一种药物。事由新英格兰医学杂志于2007年6月14日发表了Nissen教授等［18］(美国前心脏病学会主席)关于文迪雅对心肌梗死和心血管死亡危险的作用一篇文章，该文荟萃分析结论是文迪雅显著增加心肌梗死的危险，增加心血管所引起的死亡，已接近显著性。此文在世界各界引起巨大震动和反响，甚至引发欧美文迪雅撤市的可能。但是，Philip.D. Home［19］等人在RECORD研究(Rosiglitazone evaluated for cordiac outcomes and regulation of glycemia in diabete；是专门用来评估文迪雅治疗的心血管风险的研究)中期结果却没有发现文迪雅显著增加心肌梗死的危险及增加心血管所引起的死亡的结论；但发现文迪雅组与对照组相比有增加干预者心力衰竭风险的可能，此问题至今仍没有了结。我们期待着RECORD研究的最后结果(2009年)和10251例患者的控制糖尿病心血管风险行动(ACCORD)研究的结果公布于世，也期待FDA的最终评估结果。

　　1.2.4 快速胰岛素促分泌剂 那格列奈( Nateglinid；商品名：唐力）：已知餐后高血糖是心血管病变的重要危险因子，餐前口服那格列奈可刺激餐后血糖快速释放而且作用时间短，分泌方式接近生理曲线。那格列奈在理论上有望成为治疗IGT、预防DM及心血管疾病的一种理想药物。

　　1.2.5 减肥或降脂药物 观察发现有80%的T2DM和IGT患者有超重或肥胖，现已证实肥胖是T2DM最重要的独立危险因素，加之肥胖可引起胰岛素抵抗和胰岛素分泌障碍和促使T2DM大血管并发症形成，所以减肥药物（奥利司他等）在IGT干预上以日渐受到重视。最近国外有用降脂类药物帕伐他汀(pravastatin)来干预IGT患者也取的了一定效果，但是仅仅是初步结论，有待于进一步研究。

　　1.2.6 降压药 （血管紧张素受体吉抗剂-ACEI类、血管紧张素转换酶抑制剂-AT-II类）：由于IGT患者常常伴有代谢综合征，不仅存在糖、脂代谢紊乱，同时还存在血管内皮功能及血流动力学紊乱，所以IGT患者具有心脏大血管病变风险尤其伴有高血压病的IGT患者。目前此研究较少，ACEI和AT-II类药物如真有降低心血管事件和T2DM的发生率的双重作用的话，那它们可能具有不可替代的优势。

　　1.3 生活方式联合药物干预 单纯生活方式虽然简易、方便而最易让人接受，但是仍有许多IGT患者不能坚持或者同时合并其它疾病不适宜采用。而药物干预也由于缺乏循证学依据、成本较高和难以避免的副作用等而受限制。所以现在越来越多的研究重点在于两者之间取长补短：适当的生活干预以减少药物成本和副作用和适当的药物以加强干预效果。

　　1.4 文化干预及心理因素 KAP理论［20］(KnowledgeAttitudesand Practice；KAP；知识一态度一行为理论)认为，知识是行为的基础，通过学习知识，进行思考，逐步形成信念和态度，从而能够去支配人的行为，知识是行为改变的必要条件。此外冉君花［21］也发现文化程度高的患者对营养知识的了解较多，膳食行为较为规范，可以很好的指导自己的日常饮食。Karen M Keogh［22］等发现通过心理干预让患者和患者家属共同熟知并接受自身疾病的概念来干预T2DM中血糖控制不佳的患者取得了较好的效果；我们也可以通过借鉴来干预IGT患者并使其成为可能。可见，文化程度及心理等因素干预对IGT的影响应引起我们重视。

　　1.5 中医治疗1GT的优势及前景 IGT是糖尿病发生的前趋阶段，对于它的治疗，目前还在探索中，报道最多的是饮食控制，餐后运动，其次是用二甲双胍及拜糖平的干预治疗。而中医对糖尿病及并发症的治疗报道较多，但对IGT的干预治疗却甚少。仅鬼箭羽、羊角藤有降血糖、提高糖耐量的作用同时用中药治疗IGT、预防DM的发生，非常符合祖国医学的学术思想。“是故圣人不治已病治未病，不治已乱治未乱，此之谓也”。中医对IGT的认识已较明确，它是消渴病的前驱阶段，多有脾虚、肝郁、瘀血、痰阻及脏脆等病因病机，而其中以脾虚脏脆是其主要因素。故研究开发中药干预IGT是一个广阔的领域。

　　2 问题与展望
　　
　　DM是由内分泌代谢障碍引发的慢性终身性疾病，目前任何药物都不能阻止DM的进展。药物干预DM是提前治疗吗？干预DM循证学价值能被广泛认同或推广吗？这是我们目前无法回避的两个问题；目前IGT干预可行性、及成本-效益分析还不完全明确，不能在全世界按统一模式推广。但早期识别DM前期患者（IFG/IGT），并进行有效的生活方式干预，必要时辅以一定的药物干预，可以有效地预防或延缓DM及相关的心血管疾病的发生已是共识。我们临床医师要改变以降糖为中心的传统观念，将T2DM防治转变到预防或干预IGT的策略上来，同时结合规范的糖尿病知识教育才是出路。

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