作者：金洁琼，刘成红，毛熙光
【关键词】 黏附分子；卵巢肿瘤；侵袭；转移
细胞黏附分子是一种参与细胞—细胞、细胞—细胞外基质间相互作用的跨膜蛋白，具有多种生物功能，它们通常以配体和受体相结合的方式来发挥作用。近几年研究发现：细胞黏附分子在具有广泛种植性转移等特点的卵巢肿瘤的侵袭及转移等过程中具有重要的作用，本文主要从各种黏附分子在卵巢癌侵袭转移过程中表达的差异以及其在卵巢癌恶变中的作用进行综述。
1 粘附分子
细胞黏附分子（CAMS）是存在于细胞膜表面或细胞外基质中的跨膜糖蛋白。目前已发现的细胞黏附分子有50种以上，主要分为五大类：CD44分子、钙黏附素家族（CF）整合素家族（IF）、免疫球蛋白超家族（ISF）及选择素家族（SF）。它们都是由细胞外区、跨膜区和细胞内区三部分结构构成。具有多种生理功能，其中最重要的功能是介导细胞之间的黏附.
2 卵巢肿瘤
卵巢肿瘤是常见的妇科肿瘤，具有早期广泛转移的特点，其发病率和死亡率均高，至今仍然缺乏有效的早期诊断方法，癌细胞的黏附、转移、浸润最终导致卵巢肿瘤患者的死亡.其发生组织浸润和淋巴转移的生物学特征，是造成临床上卵巢肿瘤患者治疗失败的主要原因之一。
3 黏附分子与卵巢肿瘤
黏附分子的主要功能是介导细胞间的黏附，而卵巢肿瘤的浸润、转移是一个十分复杂的多种刺激分子协同作用的生物学现象。肿瘤细胞从原发部位脱落是肿瘤转移的始动环节，这一过程与细胞黏附功能降低密切相关［１］。许多研究发现［2］卵巢肿瘤的肿瘤细胞在原发灶增殖、脱落、侵入转移点并增殖，这一系列过程中所涉及的细胞—细胞、细胞—细胞外基质间的相互作用可能由特异的黏附分子介导。近年来研究显示卵巢肿瘤细胞上存在黏附因子可促进或调节卵巢肿瘤细胞与腹膜间皮细胞的相互作用，这些黏附因子在卵巢肿瘤的浸润转移中起重要作用［３］。以上众多研究结果提示，卵巢肿瘤的侵袭转移的生物学行为与细胞黏附分子之间具有密切的关系。
3.1 CD44分子与卵巢肿瘤
CD44分子是黏附分子中的一种重要的跨膜蛋白，它广泛存在于各种细胞表面。其基因定位于11P，基因蛋白为跨膜糖蛋白。CD44分子因外显子不同可分为标准型（CD44S）和变异型(CD44V)。
3.1.1 CD44S和卵巢肿瘤
CD44S是透明质酸的主要受体，其氨基末端的胞外区有与透明质酸结合的位点，在腹膜表面覆盖的间皮细胞可以分泌透明质酸（HA），二者的结合是卵巢肿瘤细胞通过腹膜间皮细胞种植性转移的主要途径［４］。也有研究发现［５］其在不同性质及不同分化程度的卵巢肿瘤细胞中的大量表达具有特异性，其阳性表达率显著多于无转移的卵巢肿瘤细胞中的阳性表达率。
3.1.2 CD44V与卵巢肿瘤
CD44V因转录过程中插入的变异性外显子的不同分为CD44v1＼CD44v2＼CD44v3＼CD44v4＼CD44v5＼CD44v6等等。其中CD44v5及CD44v6在卵巢肿瘤的恶性行为中的作用更为明显。研究发现：随着卵巢肿瘤临床分期的进展及淋巴转移，CD44v5＼CD44v6的阳性表达率均显著增加。因此，CD44v5＼CD44v6可以作为判断卵巢肿瘤远处转移，尤其是淋巴转移的指标之一。其促进肿瘤转移的机制如下：（1）作用于细胞及细胞外基质，改变卵巢癌破裂后播散到腹腔的肿瘤细胞的黏附性，使之容易黏附腹腔间皮并种植，在卵巢癌的腹腔播散中起到重要作用。（2）调节细胞运动及状态，同时锚定在宿主细胞间质和基底膜上，使细胞更易侵犯脉管并定居生长。（3）可使肿瘤细胞获得淋巴细胞样的伪装，逃避免疫系统的识别和杀伤，容易进入淋巴结并转移［６］。CD44v5通过细胞内氨基端结构影响细胞内骨架蛋白的构象和分布，从而影响细胞的运动能力，参与肿瘤转移，Lee等研究结果显示［７］：CD44V5在卵巢良性肿瘤中的阳性表达率明显低于卵巢癌中的阳性表达率，Ⅲ～Ⅳ期卵巢癌患者CD44V5的阳性表达率和过表达率明显高于Ⅰ～Ⅱ期卵巢癌患者。说明CD44V5在卵巢癌的进展过程中发挥重要作用。CD44V6分子在正常卵巢组织和卵巢肿瘤组织中的表达具有明显的差异。在目前的研究中［８］，CD44V6在卵巢肿瘤组织中的表达高于正常的卵巢组织，表明CD44V6的表达与卵巢肿瘤的恶性行为具有相关性，它的高表达与卵巢肿瘤的侵袭转移相关。
3.2 E钙黏附素与卵巢肿瘤
上皮性钙离子依赖的黏附素分子（Ecad）是一种钙依赖性跨膜糖蛋白，基因定位于16q22 ，是维持正常上皮细胞间黏附的重要分子，主要介导同种细胞的黏附反应，并起细胞骨架作用。在胚胎发育时期，Ecad调节着细胞间的识别、黏附和组织形成，而在成年组织中，它促进上皮细胞间相互黏附，维持着组织结构的完整性和极性［９］。同一细胞上相邻的两个Ecad分子的胞外区形成二聚体结构，相邻细胞间的二聚体互相黏附，增加细胞之间的黏附力［10］，这也就进一步说明了Ecad介导细胞间黏附具有一定的亲同源性。研究显示［11］：Ecad在上皮性卵巢肿瘤组织中的表达随临床分期的增加而降低，肿瘤细胞分化越差其表达越低；有淋巴转移者，Ecad表达明显下降，这也证实了Ecad表达的高低与上皮性卵巢肿瘤的转移密切相关。Ecad表达率的下降可促进卵巢肿瘤的进展及转移。
3.3 整合素与卵巢肿瘤
整合素（integrin）是一种重要的细胞黏附分子，它是由α和β两个亚单位形成的异二聚体。迄今为止已发现16种α亚单位和9种β亚单位，它们按不同的组合构成20余种整合素，介导细胞与细胞之间及细胞与细胞外基质之间的相互作用。肿瘤的侵袭转移主要是通过其表面的黏附受体与细胞外基质成分黏附实现的，整合素受体占有一定的比例．早在1987年，Hyhes提出细胞表面整合素的变化较细胞基质成分更能反映癌细胞、转化细胞黏附特性及对细胞侵袭和转移的作用。肿瘤细胞整合素的表达高低与肿瘤细胞的增殖、分化、转移有关，且不同的肿瘤细胞有不同的表达。近年研究发现［12］，整合素通过介导肿瘤细胞与基底膜、细胞之间的黏附和传导信号等作用，在肿瘤转移过程中起重要作用。
3.3.1 整合素α5与卵巢肿瘤
整合素α5是由整合素家族中的α亚单位组成，是一种纤维结合受体，参与细胞信号转导，调整细胞黏附和迁移，在卵巢肿瘤的形成、浸润和转移中起重要作用。有研究结果显示［13］：整合素α5随着卵巢癌期别的增高，它在卵巢癌组织中的表达逐渐降低甚至缺失，整合素α5表达的降低有利于肿瘤细胞在与基质接触后的脱离，促进了肿瘤细胞经细胞外基质的浸润和转移；卵巢肿瘤的恶性程度越高，整合素α5的表达率越低，卵巢肿瘤的浸润转移趋势越强。这也就说明了整合素α5的表达水平与卵巢肿瘤的浸润转移趋势具有密切的相关性，其阳性表达率越低，卵巢肿瘤越容易发生浸润和转移。
3.3.2 整合素α5β1与卵巢肿瘤
整合素α5β1是由整合素蛋白α5亚基与β1亚基组成的异二聚体，是基质的主要成分纤维连接蛋白的受体。介导细胞与细胞外基质、细胞与细胞之间以及细胞与内皮细胞之间的黏附反应。整合素α5β1亚基在肿瘤组织表达水平减弱、缺失或在细胞表面的重新分布与癌细胞黏附细胞外基质能力的改变密切相关。有研究结果显示:整合素α5β1在卵巢良性、交界性和恶性上皮肿瘤中的阳性表达率分别为80.00％、75.00％、37.04％，此表达率有着明显的差异；整合素α5β1在卵巢恶性上皮肿瘤中低表达，且随组织分级增高其阳性表达率也下降。另外整合素α5β1在卵巢肿瘤患者淋巴结转移者中的阳性表达率明显低于无淋巴结转移者［14］。这些研究结果提示：整合素α5β1的表达水平与肿瘤生长速率呈相反的关系，表达水平越低卵巢肿瘤的恶性程度越高，淋巴结转移的趋势越强。
3.3.3 整合素β1与卵巢肿瘤
整合素β1是由整合素蛋白中的β1亚基构成，其主要功能是介导细胞与细胞外基质成分之间的黏附。卵巢肿瘤细胞侵袭转移的首要环节是癌细胞的黏附。晚期卵巢癌患者腹水中含有大量的癌细胞和癌细胞团簇。癌细胞团簇一般不具有黏附和侵袭的能力。卵巢癌细胞团簇对细胞外基质具有黏附性，这种黏附是由β1整合素介导的。团簇可通过β1整合素黏附于间皮细胞，阻断其作用，可部分阻断这种黏附［15］。因此，我们可以认为卵巢癌细胞团簇在体内具有黏附、转移潜能。β1整合素具有促进癌细胞黏附、扩散和转移的作用。同样也有研究表明［16］：卵巢癌SKOV3细胞的高侵袭克隆株100％表达β1整合素，β1整合素抗体能明显抑制SKOV3—S1细胞黏附，穿过人工基底膜，证实卵巢癌细胞能通过表达β1整合素促进与细胞外基质黏附，为卵巢肿瘤的侵袭和转移奠定基础。
3.4 ICAM—1与卵巢肿瘤
ICAM—1属于黏附分子中免疫球蛋白超基因家族成员，是一种跨膜蛋白，分布于多种细胞的表面，通过与其配体淋巴细胞功能相关抗原(LFA—1)相互作用，介导异型细胞及细胞—细胞外基质之间的黏附作用，参与肿瘤转移等过程。研究表明：卵巢癌癌组织中的癌细胞膜、胞浆有高水平的ICAM—1表达，分布多连续、无极性，间质的成纤维细胞及许多血管内皮细胞也有弱的表达。良性肿瘤的上皮组织中ICAM—1表达弱或无且主要在细胞的游离缘，细胞侧面及低面几乎没有表达，但间质的成纤维细胞有较强的表达。这种ICAM—1表达量、分布的差异及极性丧失可能参与了癌细胞活动恶性表型，从而具有浸润转移的能力［17］。Opala以及苗华艳等报道［18、19］，卵巢癌患者血清sICAM—1升高，且随着临床分期的增高而有逐渐增高的趋势。因此我们认为，ICAM—1能促进卵巢肿瘤细胞局部黏附浸润，而且可保护游离癌细胞发生转移。
4 展 望
卵巢肿瘤的发生、发展以及侵袭转移与肿瘤细胞间黏附能力的降低具有密切的相关性。如前所述，CD44V6的高表达、E—cad的低表达以及整合素β1、整合素α5β1、整合素α5，ICAM—1的高表达促进了卵巢肿瘤的侵袭转移。卵巢肿瘤转移的模式通常是癌细胞脱离卵巢表面进入腹腔，随着腹水的流动，黏附与腹腔脏器表面的单层间皮细胞，进而发生侵袭和转移，而上述黏附分子的表达异常均有利于卵巢癌细胞黏附于腹膜。阐明黏附分子与卵巢肿瘤侵袭转移的机制，对临床治疗卵巢肿瘤患者具有重要的参考意义，且为卵巢肿瘤早期诊断取得突破性进展。但是，这些黏附分子之间的相互影响以及各个黏附分子在卵巢肿瘤的发展过程中的各个阶段的作用还有待于我们进一步深入研究取得突破。
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