【摘要】 目的 观察心痛方治疗不稳定性心绞痛(UAP)痰瘀气滞痹阻证患者的临床疗效及对血清基质金属蛋白2 (MMP-2)的影响，探讨其治疗UAP的机制。方法 采取随机分层法，将符合纳入标准的患者随机分为治疗组30例(心痛方+西医常规治疗)及对照组30例(西医常规治疗)，均连续用药4周，进行临床疗效观察并检测2组治疗前后血清MMP-2水平变化。结果 治疗组在改善中医证候、缓解心绞痛、停减硝酸甘油使用以及降低血清MMP-2浓度等方面均明显优于对照组。结论 心痛方治疗UAP有良好疗效，能降低UAP患者血清MMP-2水平，从而减缓粥样斑块的进展，稳定斑块。
【关键词】 心痛方;不稳定性心绞痛;基质金属蛋白酶2;临床研究
Abstract：Objective To observe the clinical curative effect of Xintong decoction in treating unstable angina pectoris (UAP) and impact on serum matrix metalloproteinase 2 (MMP-2) of patients with syndrome of phlegm and blood stasis， qi stagnation and obstruction of heart meridian， and probes into its intervention mechanism on UAP. Method Patients were randomly pided into treatment group (30 cases， treated with Xiaotong decoction + routine western medicine) and control group (30 cases， treated with routine western medicine). The course was four weeks. The clinical curative effect was observed and serum MMP-2 before and after treatment was detected. Results TCM syndrome score， angina pectoris， nitroglycerin discontinue rate， serum concentration of MMP-2 in the treatment group were significantly better than the control group. Conclusion Xintong decoction has good curative effect in treating UAP. It can reduce the serum level of MMP-2 of patients with UAP， so as to slowing the progress of plaque and stabilizing plaques.
Key words：Xintong decoction;unstable angina pectoris;matrix metalloproteinase 2;clinical study
不稳定性心绞痛(UAP)是介于稳定性心绞痛和急性心肌梗死之间的一组临床心绞痛综合征，冠状动脉粥样硬化(AS)斑块由稳定转为不稳定进而破裂，引发血小板粘附、聚集，继发血栓形成是UAP发生的最主要机制。如何稳定斑块成为防治急性冠脉综合征的重要课题。目前认为，AS的形成和斑块的破裂与细胞外基质(ECM)的降解和重构有密切关系，而基质金属蛋白酶(MMPs)是降解ECM的重要酶类，寻找干预MMPs的活性、降低ECM降解以稳定AS斑块是近年来研究的热点之一。笔者通过观察心痛方治疗UAP痰瘀气滞痹阻证患者的临床疗效及对血清基质金属蛋白酶2(MMP-2)的影响，探讨其治疗UAP的机制。
1 临床资料
1.1 一般资料
观察病例来源于2008年3月-2009年2月湖南中医药大学第一附属医院心内科住院患者，共60例，采用随机分层法分为治疗组和对照组，每组30例。2组在性别、年龄、病程、合并症、病情等方面差异无统计学意义(P&>0.05)，具有组间可比性。见表1。表1 UAP患者临床资料2组比较
1.2 诊断标准
西医诊断标准参照中华医学会心血管病分会2007年制定的《不稳定性心绞痛和非ST段抬高心肌梗死诊断与治疗指南》[1]中的诊断标准。中医证候诊断标准参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[2]所确定的辨证标准及症状体征分级量化标准。
1.3 纳入标准
符合西医诊断标准，属初发劳力型、恶化劳力型、静息型3种亚型之一的UAP，中医辨证符合痰瘀气滞痹阻证，年龄在40～70岁之间为纳入对象。
2 方法
2.1 治疗方法
对照组：硝酸异山梨酯(山东鲁南贝特制药有限公司，批号080311)每次20 mg，口服，每日2次;拜阿司匹林(拜耳医药保健有限公司，批号Bata6wfo)每次100 mg，每日1次;辛伐他汀(浙江京新药业股份有限公司，批号080221)每次40 mg，每日1次;美托洛尔(阿斯利康制药有限公司，批号071115)每次12.5 mg，每日2次。治疗组：在对照组用药基础上加用心痛方(柴胡10 g，瓜蒌15 g，白芥子4 g，川芎10 g，郁金10 g，九香虫5 g，桃仁10 g，蒲黄10 g)，湖南中医药大学第一附属医院煎药房机煎，每袋200 mL，早、晚各服1袋。
2组患者均治疗4周为1个疗程。在用药观察期间，合并糖尿病患者继续原方案控制血糖，高血压病患者服用正规降压药，高脂血症患者停服其他调脂药，其他中西药物均停用，若心绞痛发作难以自缓可含服硝酸甘油片作为临时处理，并记录用量。所有药物均由本院药房购入。
2.2 观察指标及方法
分别于用药前及用药后4周做有关指标检测评估。①2组治疗前后中医证候改变情况。②2组治疗前后每天心绞痛发作的变化(含发作次数、持续时间、疼痛程度和硝酸甘油用量)。③2组治疗前后心电图变化。④2组治疗前后血脂变化。⑤MMP-2检测：分别于用药前及用药4周后清晨空服抽取静脉血，不抗凝，3 000 r/min离心10 min，分离出血清，将处理好的样品贮于-70 ℃低温冰箱内保存，收集齐后统一测试，测定均采用双抗体夹心酶联免疫吸附法(ELISA法)。试剂盒购自北京博莱生物技术有限公司，操作步骤严格按试剂盒说明进行。
2.3 疗效标准
参照文献[1-2]。①心绞痛疗效。显效：治疗后心绞痛症状分级降低2级，心绞痛基本消失(即在较重的超过日常活动的体力活动时也不出现心绞痛)，不用硝酸甘油。有效：治疗后心绞痛症状分级降低1级，硝酸甘油减用一半。无效：症状及硝酸甘油用量无改变，或虽有所减少但未达改善程度。②硝酸甘油停减率。计算公式：硝酸甘油停减率(%)=治疗前用药例数-治疗后用药例数)/治疗前用药例数×100%。③心电图疗效。显效：心电图恢复至“大致正常”(即“正常范围”)或达到“正常心电图”。有效：ST段的降低经治疗后回升0.05 mV以上，但未达正常水平，在主要导联倒置T波改变变浅(达25%以上者);或T波由平坦变为直立，房室或室内传导阻滞改善者。无效：心电图基本与治疗前相同。加重：ST段较治疗前降低0.05 mV以上，在主要导联倒置的T波深达25%以上，或直立的T波变平坦，平坦T波变倒置，以及出现异位心律、房室传导阻滞或室内传导阻滞。④中医证候疗效。疗效指数(n)=(疗前积分-疗后积分)/疗前积分×100%。显效：临床症状、体征明显改善，n≥70%。有效：临床症状、体征均有好转，n≥30%。无效：临床症状、体征无明显改善，甚至加重，n&<30%。
2.4 统计学方法
采用SPSS16.0统计软件进行处理，各组计数资料以率或构成比表示，采用χ2检验或秩和检验，各组计量资料进行正态性分布及方差齐性检验，以—(—计)±s表示，组内治疗前后比较采用配对t检验，2组间比较用t检验;不满足正态性分布及方差齐性，采用非参数检验。
3 结果
3.1 2组中医证候积分比较
治疗后2组中医证候积分均较治疗前明显改善(P&<0.01)。治疗组中医证候积分好转较对照组明显(P&<0.05)。见表2。表2 2组UAP患者治疗前后中医证候积分比较(—(—证 注：与本组治疗前比较，▲P&<0.01;与对照组治疗后比较，★P&<0.05
3.2 2组中医证候疗效比较
治疗后治疗组中医证候显效率优于对照组，差异有统计学意义(P&<0.01)。见表3。表3 2组UAP患者中医证候疗效比较[例(%)]注：与对照组比较，※P&<0.01(下同)
3.3 2组心绞痛疗效比较
2组心绞痛显效率、总有效率差异有统计学意义(P&<0.01)，治疗组明显优于对照组。见表4。表4 2组UAP患者心绞痛疗效比较[例(%)]
3.4 2组硝酸甘油停减情况比较
2组间硝酸甘油停减率差异有统计学意义(P&<0.01)，治疗组明显高于对照组。见表5。表5 2组UAP患者硝酸甘油停减情况比较(例)
3.5 2组心电图疗效比较
治疗组心电图总有效率有优于对照组趋向，但无统计学意义(P&>0.05)。见表6。表6 2组UAP患者心电图疗效比较[例(%)]
3.6 2组治疗前后血清基质金属蛋白酶2变化
治疗后2组患者血清MMP-2均有明显下降(P&<0.01)，治疗后治疗组MMP-2下降幅度大于对照组，差异有统计学意义(P&<0.01)。见表7。表7 2组UAP患者治疗前后血清MMP-2变化情况(—(—P)±s，ng/mL)注：与本组治疗前比较，▲P&<0.01;与对照组治疗后比较，★★P&<0.01
4 讨论
近几年来发现，血小板(PLT)与白细胞(WBC)相互反应在冠心病(CAD)发病学中具有十分重要意义。引起PLT-WBC聚集的物质主要涉及两对蛋白，即P-选择素/P-选择素糖蛋白配体-1结合(PS/PSGL-1)、白细胞分化抗原40/白细胞分化抗原40配体结合(CD40/CD40L)，其中PS和CD40L由PLT表达，PSGL-1和CD40由WBC表达。PLT-WBC聚集促使MMP-2分泌，而MMP-2与动脉粥样硬化斑块破裂密切相关，在血管重构与粥样斑块形成及发展中起了重要作用[3-4]。
本研究根据“心痛治肝”之思路，以疏肝豁痰化瘀立法而组成“心痛方”。该方疏肝理气解郁为重，化痰与祛瘀并举，冀脉络通畅，气血安和，心痛之疾可瘥。
我们前期的研究表明，心痛方对UAP痰瘀气滞痹阻证患者具有良好的临床疗效，能明显降低UAP患者PS、PSGL-1、PS/PSGL-1、PLT-WBC聚集率，从而表明心痛方能干预PLT-WBC相互反应[5-6]。
本研究结果表明，心痛方与常规治疗UAP的西药合用在改善中医证候、缓解心绞痛、停减硝酸甘油使用以及降低血清MMP-2浓度等方面都明显优于单用西药。表明心痛方治疗UAP有良好的临床疗效，能降低UAP患者血清MMP-2水平，从而减缓粥样斑块的进展，稳定斑块。这可能是心痛方治疗UAP的有效机制之一。
参考文献
[1] 中华医学会心血管分会，中华心血管病杂志编辑委员会.不稳定性心绞痛和非ST段抬高心肌梗死诊断与治疗指南[J].中华心血管病杂志， 2007，35(4)：295-304.
[2] 郑筱萸.中药新药临床研究指导原则(试行)[S].北京：中国医药科技出版社，2002.68-71.
[3] Newby AC. Dual role of matrix metalloproteinases in intimal thickening and atherosclerotic plaque rupture[J]. Physiol Rev， 2005，85：1-31.
[4] Abou-Saleh H， Theoret JF， Yacoub， et al. Neutrophil P-selectin- glycoprotein-ligand-1 binding to platelet P-selectin enhances metalloproteinases 2 secretion and platelet-neutrophil aggregation[J]. Thromb Haemost，2005，94：1230-1235.
[5] 陈婉莉，范金茹.疏肝豁痰化瘀法及其组方治疗冠心病不稳定型心绞痛的临床疗效观察[J].中华中医药学刊，20O8，26(10)：2209-2211.
[6] 范金茹，刘凤英.疏肝化瘀豁痰法治疗不稳定型心绞痛疗效及对血小板-白细胞相互作用的干预观察[J].中国中医急症，2008，17(12)：1653-1655.