作者：迟惠昌，胡凤山，韩冬，张青
【摘要】 目的 观察疏肝健脾中药配合化学药物动脉灌注治疗中晚期原发性肝癌的临床疗效。方法 将120例中晚期原发性肝癌患者随机分为2组，各60例。2组均予化学药物动脉灌注，3～4周灌注1次，每组患者至少完成2次治疗;治疗组在其基础上服用疏肝健脾中药，每日1剂，2个月为1个疗程，连用2个疗程。主要观察患者的近期与远期疗效、生活质量、免疫功能、血凝状况等。结果 治疗组的稳定率为80.8%，明显高于对照组(P&<0.05)。治疗组1、2年的生存率分别为71.7%、55.0%，而对照组的1、2年生存率分别为46.7%、31.7%，2组比较，1、2年生存率差异有统计学意义(P&<0.05)。疏肝健脾中药既可缓解化疗药物的毒副反应，改善患者的生活质量，又可降低患者的血液高凝状态，提高患者的细胞免疫功能。结论 疏肝健脾中药配合化学药物动脉灌注治疗原发性肝癌有较好的减毒增效作用。
【关键词】 原发性肝癌;化学药物动脉灌注;疏肝健脾中药
Abstract：Objective To observe the effectiveness of liver-soothing and spleen-strengthening traditional Chinese medicine combined with intra-arterial infusion of chemical medicine for advanced primary hepatocellular cancer patients. Methods One hundred and twenty primary hepatocellular cancer patients were randomly assigned to treatment group (60 patients) and control group (60 patients). The treatment group was treated by traditional Chinese medicine combined with intra-arterial infusion of chemical medicine， while only intra-arterial chemical medicine was applied to the control group. The intra-arterial chemical medicine was applied every four weeks. Each group received at least two courses of treatment. Aspects such as treatment effectiveness， quality of life， immune function and the condition of blood coagulation were observed. Results Clinical stable rate of the treatment group was 80.8%， higher than the control group obviously (P&<0.05). The survival rate of the first year and the second year in the treatment group were 71.7% and 55.0% respectively， while control group were 46.7% and 31.7%. Liver-soothing and spleen-strengthening traditional Chinese medicine relieved myelosuppression of chemotherapeutic agents， improved quality of life of patients， decreased blood hypercoagulability and improved cellular immune function of patients. Conclusion Liver-soothing and spleen-strengthening traditional Chinese medicine combined with intra-arterial chemical medicine had better effect in the treatment of advanced primary hepatocellular cancer patients.
Key words：primary hepatocellular cancer;intra-arterial chemical medicine;liver-soothing and spleen-strengthening traditional Chinese medicine
临床上，由于肝癌起病隐匿，发病时往往已属晚期，约2/3患者失去了手术机会。因为肝肿瘤病灶的血供有90%来源于肝动脉，经肝动脉给药可以充分发挥化学药物的治疗作用。因此，介入治疗被认为是难以手术切除的原发性肝癌首要治疗手段，其可使50%患者的肿瘤明显缩小[1]，并且可能成为标准治疗方法[2]。但在我国85%的肝癌合并肝硬化，晚期肝癌多伴有肝储备功能不良，代偿能力较低，以及化学药物的毒副作用等，影响了肝动脉化疗栓塞(TACE)的治疗效果，尤其是远期疗效，5年生存率只有10%[3]。为减低TACE的不良反应，临床上较多的采用了中药配合介入治疗。2003年10月-2007年12月间，笔者采用疏肝健脾中药配合化学药物动脉灌注治疗中晚期原发性肝癌取得了较好的疗效，现报道如下。
1 临床资料
1.1 诊断标准
肝癌诊断标准：按《中国常见恶性肿瘤诊治规范·原发性肝癌分册》[3]的诊断与分期标准。早期：无明确肝癌症状、体征。CT、B超发现单个肿瘤，直径小于5 cm或2个肿瘤最大直径之和小于或等于5 cm者。中期：症状较轻，一般情况尚好，超过Ⅰ期标准而无Ⅲ期证据者。晚期：有明显恶病质、黄疸、腹水或肝外转移之一者。
肝郁脾虚证诊断标准：按照国家技术监督管理局发布的《中医临床诊疗术语》[4]中之肝郁气滞证、脾气亏虚证，并以情志抑郁、胸胁少腹胀满、食少纳呆、神疲乏力、大便溏薄等为主要表现。
1.2 纳入标准
明确诊断为原发性肝癌，不宜手术或手术后复发者;各项检查指标结果显示属介入治疗适应症的肝癌患者;年龄≥30岁，≤75岁;卡氏评分≥60分，预计生存期3个月以上;试验治疗前1个月内未行放、化疗或其他抗肿瘤治疗。
1.3 排除标准
合并有严重的心、肝、肾功能损害者;白细胞、血小板显著低下者;伴有肝性脑病;伴有脑转移、骨转移者;转移性肝癌;依从性差者。
1.4 一般资料
选择2004年1月-2007年12月在本院肿瘤科就诊的原发性肝癌患者，共120例。治疗组60例，男38例，女22例;年龄30～75岁;单纯型36例，硬化型13例，炎症型11例;中期26例，晚期34例;单癌灶≤5 cm者19例，&>5 cm者14例;多癌灶≤3 cm者14例，&>3 cm者13例;伴门脉癌栓者10例。对照组60例，男36例，女24例;年龄30～75岁;单纯型31例，硬化型15例，炎症型14例;中期29例，晚期31例;单癌灶≤5 cm者17例，&>5 cm者15例;多癌灶≤3 cm者13例，&>3 cm者15例;伴门脉癌栓者11例。2组性别、年龄、病程、病种等方面比较差异无统计学意义(P&>0.05)，具有可比性。
2 方法
2.1 分组
按随机数字表法将患者随机分为治疗组和对照组，每组60例。治疗组以疏肝健脾中药配合化学药物动脉灌注治疗;对照组以化学药物动脉灌注治疗(同治疗组)。
2.2 治疗方法
①疏肝健脾中药(药物饮片来源于北京中医医院杏林药厂)：柴胡10 g，黄芩10 g，党参10 g，白术10 g，当归10 g，陈皮10 g，川楝子10 g，延胡索20 g，炙甘草6 g等。水煎服，每日1剂，2个月为1个疗程，连续服用2个疗程。加减法：胸闷胁胀甚者可加香附、半夏;胁痛如刺，固定不移者加用降香、赤芍;大便不畅者加用大黄、厚朴;腹部胀满者加用白扁豆、枳壳;恶心呕吐者加竹茹、姜半夏;肝功异常者加五味子、姜黄、茵陈。
②化学药物动脉灌注：顺铂(DDP，澳大利亚，h30090521) 50 mg、5-氟尿嘧啶(5-FU，上海旭东海普药业，国药准字H31020593)1000 mg、表阿霉素(E-ADM，浙江海正药业，国药准字h30041211)60 mg(用注射用水溶)等药物分别加入1 000 mL的生理盐水中动脉灌注。动脉灌注方法：采用Seldinger技术，在X线监视下，行经皮股动脉穿刺，引入导管至腹腔动脉或肝总动脉，行血管造影检查，确定靶血管，并观察肿瘤的血供情况，选择插管至肝固有动脉。然后将所选化疗药沿导管缓慢灌注，约30 min。3～4周灌注1次，每组至少完成2次治疗。术中动脉灌注地塞米松(山东新华制药，H37020289)10 mg、恩丹西酮(宁波市天衡制药，国药准字H10960148)16 mg;术后以抗炎、保肝治疗。
2.3 统计学方法
所有数据用SPSS11.0统计软件进行处理，计量资料以—(—资)±s表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验。
3 观察指标及疗效标准
3.1 近期疗效
根据《中国常见恶性肿瘤诊治规范》规定的原发性肝癌的疗效判定标准[2]，按完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(NC)、进展(PD)进行判定。
3.2 生活质量
以Karnofsky评分标准为指标，治疗前后评分增加10分以上者为好转，增加或减少未超过10分者为稳定，评分减少超过10分者为恶化。
3.3 化疗药物对血细胞的影响
按WHO抗癌药物急性与亚急性毒性反应分级标准判定。
3.4 实验室指标
血凝指标：仪器使用库尔特ACL-9000全自动血凝分析仪，凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)采用凝固法，D-二聚体、纤维蛋白原采用散射比浊法。T细胞亚群以间接免疫荧光法检测;NK细胞活性以乳酸脱氢酶法检测。
3.5 远期疗效
随访至2009年12月，观察1年和2年生存率。
4 结果
4.1 近期疗效
治疗组60例，CR 1例，PR 30例，NC 22例，PD 7例，有效率(CR+PR)为52.0%，稳定率(CR+PR+NC)为80.8%;对照组60例，CR 0例，PR 28例，NC 17例，PD 15例，有效率46.7%，稳定率70.5%。2组有效率比较差异无统计学意义(P&>0.05)，稳定率比较差异有统计学意义(P&<0.05)。治疗组稳定率明显优于对照组。
4.2 生活质量
治疗后治疗组60例患者中，Karnofsky评分好转者31例，稳定者20例，恶化9例;对照组60例患者中，Karnofsky评分好转者18例，稳定者17例，恶化25例。2组比较差异具有统计学意义(P&<0.05)，提示疏肝健脾中药配合化疗药物动脉灌注治疗后患者的生活质量明显优于单纯化疗药物动脉灌注。
4.3 2组动脉灌注后对外周血细胞的影响
介入治疗后，按照WHO分级标准对白细胞、血小板、血红蛋白的抑制程度进行分级评价。结果见表1。
4.4 2组治疗前后血凝指标及免疫功能变化
治疗前，2组血凝指标及免疫功能各指标无明显差异(P&>0.05)，具有可比性。治疗后，对照组的各指标无明显变化(P&>0.05);治疗组的纤维蛋白原、D-二聚体明显降低，NK细胞活性及T4/T8升高(P&<0.05)。见表2。表1 2组肝癌患者动脉灌注后对外周血细胞的抑制程度比较(例)表2 2组肝癌患者治疗前后血凝指标及免疫功能变化比较(—(—治)±s)注：与本组治疗前比较，*P&<0.05;与对照组治疗后比较，△P&<0.05
4.5 远期疗效
治疗组有1例、对照组有2例失访，随访率97.75%，失访者按死亡统计。治疗组1、2年的生存率分别为71.7%(43/60)、55.0%(33/60)，对照组1、2年的生存率分别为46.7%(28/60)、31.7%(19/60)，2组比较，1、2年生存率差异有统计学意义(P&<0.05)，提示治疗组远期疗效明显优于对照组。
5 讨论
肝癌属于中医学“积癥”、“黄疸”、“胁痛”等范畴，其发生、发展不仅与“肝脏”有关，且与“脾土”也有密切联系。正如《金匮要略》曰：“见肝之病，知肝传脾，当先实脾。”因此，中药配合介入治疗原发性肝癌时，在辨证论治的基础上，宜疏肝健脾。药用柴胡、黄芩、陈皮疏肝理气，党参、白术、茯苓等健脾和胃，当归、川楝子、延胡索活血养血、疏肝止痛，炙甘草调和诸药。诸药相合既疏肝健脾，又活血养血、抑瘤止痛。本研究结果显示，疏肝健脾中药结合介入治疗中晚期原发性肝癌，不仅提高了患者的近期疗效，治疗组的稳定率为80.8%，明显高于对照组的70.5%(P&<0.05);而且可提高患者的1、2年生存率(分别为71.7%、55.0%)，与对照组的1、2年的生存率比较，差异有统计学意义(P&<0.05)，提示治疗组远期疗效明显优于对照组。另外，疏肝健脾中药既可缓解化疗药物的毒副反应，尤其对患者白细胞有较好的保护作用;又可改善血液高凝状态，提高患者的细胞免疫功能。
参考文献
[1] 储大同.当代肿瘤内科治疗方案评价[M].第2版.北京：北京大学医学出版社，2004.112-113.
[2] Josep M Llovet， Jordi Bruix. Systematic review of randomized trials for unresectable hepatocelluar carcinoma：chemoebolization improves survival[J]. Hepatology，2003，37：429-442.
[3] 中华人民共和国卫生部医政司.中国常见恶性肿瘤诊治规范·第二分册：原发性肝癌[M].北京：北京医科大学、中国协和医科大学联合出版社，1991.12.
[4] GB/T16751.2-1997，中华人民共和国国家标准.中医临床诊疗术语·证候部分[S].