作者：李志军，梅永君，陈琳洁，侯传云，王 涛，谢长好，李茂胜
【摘要】 目的 观察白芍总苷(TGP)对未分化脊柱关节病(uSpA)的疗效，探讨其作用机制。方法 将116例uSpA患者随机分为2组，分别给予TGP和柳氮磺胺吡啶(SASP)联合双氯芬酸钠治疗，于治疗12周后进行临床疗效及安全性评估;同时，测定其血清白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-10(IL-10)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等细胞因子的水平。结果 2组治疗前和治疗12周后主要临床表现和病情活动性评价指标的差异均无统计学意义。胃肠外不良反应的发生率TGP组为8.6%，SASP组为25.9%，差异具有统计学意义(χ2=6.042，P=0.014)。2组血清中IL-6、IL-10、TNF-α水平的差异治疗前均无统计学意义，治疗12周后均有统计学意义(t值分别为2.672、2.483和2.088，P值分别为0.009、0.014和0.039)。结论 TGP治疗uSpA的疗效与SASP相近，但其胃肠道外不良反应较少，安全性较好。TGP的疗效可能与抑制uSpA患者血清中IL-6、IL-10和TNF-α等细胞因子的产生有关。
【关键词】 未分化脊柱关节病;白芍总苷;白细胞介素;肿瘤坏死因子-α
Abstract：Objective To evaluate the efficacy of total glucosides of paeony (TGP) in the treatment of undifferentiated spondyloarthropathies (uSpA) and investigate its mechanism. Methods One hundred and sixteen cases of uSpA were randomly assigned to 2 groups， one group was treated with TGP and diclofenac sodium， the other group with SASP and diclofenac sodium. The efficacy and side effects of the two groups were compared after 12 weeks treatment. The level of IL-6， IL-10 and TNF-α was determined at the same time. Result After 12 weeks treatment， the major clinical manifest and the indexes of disease activity were no difference of statistical significance in the two groups. The incidence of parenterally side effects was 8.6% in TGP group， and 25.9% in SASP group. There was difference at statistical significance between the two groups (χ2=6.042， P=0.014). Before treatment， the level of IL-6， IL-10 and TNF-α in the serum of two groups were no statistical difference， while there was obviously difference after 12 weeks treatment (t=2.672， 2.483 and 2.088， P=0.009， 0.014 and 0.039). Conclusion The efficacy of TGP and SASP has no significant difference in the treatment of uSpA. But the incidence of parenterally side effects in the TGP group was less than SASP group. The mechanism of efficacy of TGP may be related to inhibiting the production of IL-6， IL-10 and TNF-α.
Key words：undifferentiated spondyloarthropathies;total glucosides of paeony;interleukin;tumor necrosis factor-α
未分化脊柱关节病(undifferentiated spondyloarthro- pathies，uSpA)是血清阴性脊柱关节病(Seronegative spondyloarthropathies，SpA)最常见的亚型，该病好发于青壮年，5～10年演变为强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)的比率达50%左右[1]，可引起骨质的侵蚀和脊柱关节功能的障碍。中草药提取物白芍总苷(total glucosides of paeony，TGP)是一种安全的双向免疫调节剂，临床试验表明其对类风湿关节炎和AS安全有效[2-3]。本研究的主要目的是观察TGP对uSpA的疗效及其安全性，通过检测TGP治疗前后uSpA患者血中某些细胞因子水平的变化，探讨其产生疗效的可能机制。
1 资料与方法
1.1 病例选择标准
①符合1990年Amor标准[4]。②病情处于活动期，即符合下列3项中的任一项：晨僵时间&>30 min;全身疼痛或脊柱疼痛Likert四级积分≥2分;血沉(ESR)和(或)血浆C反应蛋白(CRP)高于正常。③患者知情同意并能按要求定期随访者。符合上述①～③项者列入研究对象。
1.2 病例排除标准
存在下列情况之一的病例予以剔除：①患者有其他自身免疫病、传染病、胃肠道疾病或内分泌疾病者;②近3个月应用过柳氮磺胺吡啶(Salicylazosulfapyridine，SASP)、细胞毒免疫抑制剂以及其他改变病情抗风湿药或糖皮质激素者;③患者体温在39 ℃以上，伴有难以忍受的全身疼痛或脊柱疼痛和(或)合并有急性虹膜炎，应用双氯芬酸钠不能控制疼痛者;④患者因为经济等原因不愿参加，或不能坚持随访完成12周疗程者;⑤对于双氯芬酸钠不能耐受或应用2周疗效不佳换用其他非甾体抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAID)者;⑥年龄&<16岁或&>50岁者。
1.3 分组及治疗方案
根据随机排列区组(random permuted blocks)分组原则，将符合上述条件的病例分为2组，即TGP组与SASP组。TGP组每次口服TGP[朗生医药(深圳)有限公司(原三九医药股份有限公司)产品，批号030201、040608、050301]0.6 g，每日3次，疗程≥12周;SASP组口服SASP(上海三维制药有限公司产品，批号200304C02、200509C01)，第1周每次0.25 g，每日3次;第2周每次0.5 g，每日3次;第3周每次0.5～0.75 g，每日3次;总疗程≥12周。2组均同时应用双氯芬酸钠肠溶片(北京诺华制药有限公司产品，批号X0202201111、X0504201113)75～100 mg/d，分2～3次服用。
1.4 主要观测指标及方法
1.4.1 疗效评价指标 主要为晨僵时间、全身疼痛和脊柱疼痛Likert四级积分、患者和医生的总体评价积分、ESR、CRP等7项指标。
1.4.2 血清细胞因子 治疗开始前及治疗第12周抽取患者周围静脉血3 mL，分离出血清置-70 ℃低温冰箱冻存。留取上述标本在6～8周后，应用ELISA法测定血清白细胞介素-6 (IL-6)、白细胞介素-10(IL-10)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等细胞因子的水平。采用法国Diaclone公司生产的试剂盒，检测仪器为美国伯乐公司生产的全自动酶标仪。操作严格按照试剂盒说明书进行。
1.4.3 安全性指标 进行全面的体检和血液、尿液分析等常规检查。试验期间仔细观察药物的不良反应，并详细记录不良反应的类型、严重程度、持续时间及处理经过等。
1.5 疗效标准
于治疗开始前和治疗后第1、12周进行临床评估。有效：治疗后晨僵时间、全身疼痛和脊柱疼痛程度、患者和医生的总体评价积分，ESR和CRP等7项指标中有4项改善超过20%。显效：上述7项指标有4项改善超过40%。无效：疗效未达上述标准者。
1.6 统计学方法
数值变量资料近似正态分布的用t检验;分类变量资料比较采用χ2检验。检验水平α取0.05。
2 结果
2.1 一般情况
2003年6月-2007年12月间本院诊治的uSpA患者中符合上述入组条件的共116例，TGP组和SASP组各58例。TGP组男45例，女13例，年龄16～49岁;SASP组男43例，女15例，年龄16～47岁。TGP组和SASP组性别构成的差异无统计学意义(χ2=0.188，P=0.664)。2组平均年龄和病程分别为(24.22±8.58)岁、(44.50±57.20)月和(24.71±8.76)岁、(43.43±56.83)月，差异亦无统计学意义(t值分别为0.300、0.101，P值分别为0.765、0.920)。HLA-B27的阳性率TGP组为63.8%，SASP组为62.1%，2组差异无统计学意义(χ2=0.037，P=0.848)。
2.2 2组治疗前后疗效指标比较(见表1)
2.3 2组治疗前后血清细胞因子水平变化(见表2)表1 主要疗效指标治疗前后2组比较表2 血清细胞因子水平治疗前后2组比较(—x±s，pg/mL)2组治疗12周后血清中IL-6、IL-10和TNF-α水平与同组治疗前相比差异均有统计学意义(TGP组t值分别为8.879、33.469、6.610，P值均为0.000;SASP组t值分别为7.367、16.235、2.653，P值分别为0.010、0.000、0.000)。
2.4 2组疗效比较
治疗4周后，TGP组35例有效，其中25例显效，另有23例无效，有效率为63.3%，显效率为43.1%;SASP组38例有效，其中27例显效，另有20例无效，有效率为65.5%，显效率为46.6%，2组差异无统计学意义(χ2值分别为0.333、0.139，P值分别为0.564、0.709)。治疗12周后，TGP组44例有效，其中33例显效，另有14例无效，有效率为75.9%，显效率为56.9%;SASP组45例有效，其中30例显效，另有13例无效，有效率为77.6%，显效率为51.7%，2组差异亦无统计学意义(χ2值分别为0.048、0.313，P值分别为0.826、0.576)。
2.5 2组不良反应情况
TGP组有13例发生了15例次不良反应，其中10例(17.2%)为上腹不适和(或)腹部阵痛、腹泻等胃肠道反应，有周围血白细胞减低1例、肝功能异常和镜下血尿者各2例，经对症处理后均完成12周的疗程。SASP组有16例发生了27例次不良反应，其中12例(20.7%)有上腹不适、恶心和(或)腹部隐痛等胃肠反应，肝功能轻度异常者5例，周围血白细胞减低、镜下血尿者和药物过敏者各3例，头晕1例，经对症处理后亦均完成疗程。2组不良反应总的发生率分别为：TGP组22.4%，SASP组27.6%，2组差异无统计学意义(χ2=0.414，P=0.520);胃肠外不良反应的发生率TGP组为8.6%，SASP组为25.9%，2组差异具有统计学意义(χ2=6.042，P=0.014)。
3 讨论
一般认为，uSpA是指有SpA的临床和/或放射学表现，而目前又不符合任何一种肯定SpA诊断标准的综合征。根据文献报道，我国uSpA的患病率为0.64%～1.2%[5]，是AS患病率的2～6倍，不少学者认为uSpA是SpA最常见的临床类型[1，4-5]。虽然多数uSpA的临床表现较轻，但如果任其发展有可能发展成典型的AS或其他致残性SpA。肖氏等[1]对154例uSpA患者进行了15年的追踪随访，结果发现有53.4%的患者发展为AS。uSpA目前均无根治办法，现行的治疗方法只能使部分患者症状控制、预后改善，而且多有一定的不良反应。因此，探索既能控制uSpA病情发展，又安全可靠的治疗方案是十分必要的。
TGP是一种新型抗炎及免疫调节药物，有研究表明，该药具有抗炎镇痛、免疫调节、抗氧化和护肝等作用[6]。Zheng等[7]研究还发现，TGP能抑制大鼠佐剂性关节炎和滑膜细胞间的细胞因子信号转导。已有学者在应用NSAID联合SASP和(或)甲氨蝶呤等常规治疗方案的基础上加用TGP治疗AS[3，8]，初步研究结果提示TGP治疗AS有一定疗效，但由于是联合其他改变病情抗风湿药物，难以了解TGP的确切效果。本研究应用随机区组法分组，治疗前2组的基本情况差异无统计学意义，以临床最常用于治疗uSpA的改变病情药SASP为对照，研究结果初步表明TGP治疗uSpA 12周疗效与SASP基本相同，与SASP组相比总的不良反应发生率差异虽无统计学意义，但较为严重的胃肠外不良反应的发生率2组差异有统计学意义，表明TGP治疗uSpA的安全性优于SASP。
关于TGP治疗uSpA的机制目前尚不清楚。Gratacos等[9]发现，SpA患者血清中IL-6和TNF-α的水平均显著上升，且与病情的活动性有一定关系。Claudepierre等[10]研究表明，SpA患者血浆中IL-10水平与其病情活动有关联。提示IL-6、IL-10和TNF-α在uSpA患者炎症反应发生、发展过程中可能起一定作用。
IL-6是急性期反应的主要细胞因子之一，IL-10又称细胞因子合成抑制因子，可抑制炎症细胞因子的产生，TNF-α是参与全身与局部炎症反应的主要细胞因子。本研究2组uSpA患者治疗前血清中IL-6和TNF-α以及IL-10的水平均显著高于治疗后，说明uSpA活动期不仅促炎反应增强，抑炎反应亦明显增强。抑炎性细胞因子的水平增高可能是人体免疫系统对促炎反应增强的自我调控。本研究结果表明，TGP治疗12周后uSpA患者血清TNF-α、IL-6、IL-10的水平均有显著下降，提示TGP可能会抑制uSpA患者有关免疫活性细胞产生TNF-α、IL-6、IL-10等细胞因子，从而发挥其抗炎和免疫调节作用。治疗12周后2组患者血清中IL-6、IL-10和TNF-α水平差异有统计学意义，提示TGP对uSpA患者免疫活性细胞分泌IL-6、IL-10和TNF-α等细胞因子的调节作用可能强于SASP。
综上所述，TGP治疗uSpA的疗效与SASP相近，但其胃肠道外的不良反应较少，安全性优于SASP;TGP对活动期uSpA患者血清中炎性细胞因子的异常升高有一定的调控作用，可能是其产生疗效的机制之一;TGP对uSpA患者细胞因子异常增高的调控作用可能强于SASP。由于本研究筛除了部分病情高度活动、全身症状严重的uSpA患者，且样本量尚不够大，观察的时间只有12周。因此，该项研究结果还有待于多中心试验扩大样本量和长期随访进一步验证。
参考文献
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