【关键词】 系统性红斑狼疮；血管炎；中医药疗法；综述
系统性红斑狼疮(Systemic lupus erythematosus，SLE)是一种病因未明、累及多器官系统的自身免疫性疾病，其特征是自身反应性B细胞多克隆激活，产生大量自身抗体。免疫介导的血管炎是其病理基础。免疫复合物不仅在组织中沉积，同时亦可通过介导炎症介质的释放，产生炎症反应损伤患者任何部位的血管。尽管一些干扰免疫应答的生物制剂、细胞因子调节剂、基因疗法等新的治疗方法不断涌现，但目前西医仍以糖皮质激素、免疫抑制剂、抗疟药等治疗为主，长期大量应用会发生明显不良反应。中西医结合治疗有较大优势，但对血管炎作用机制研究报道不多，主要集中在改善纤溶-凝血系统、调控细胞凋亡、调节免疫、调节糖皮质激素受体等环节。现就近几年中医药治疗狼疮性血管炎作用机制的研究概况综述如下。
1 改善纤溶-凝血系统和微循环
SLE患者免疫复合物性血管炎通过补体活化及白细胞浸润损伤血管内皮，从而导致组织因子释放和(或)组织因子途径抑制物的释放受抑等异常，最终引起凝血-纤溶系统的异常、微循环障碍。高氏等[1]将60例狼疮性肾炎患者分为2组，对照组给予强的松加环磷酰胺加低分子肝素，治疗组在常规治疗基础上加用杏丁注射液，结果治疗组与对照组相比，纤维蛋白原、凝血酶原片断1＋2、D-二聚体(DD)、肾功及血脂降低，凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间、抗凝血酶Ⅲ抗原升高。董氏等[2]将活动期SLE病例30例分为治疗组和对照组，对照组采用糖皮质激素加免疫抑制剂，治疗组在对照组基础上加用生脉注射液。2组治疗前DD水平均高于健康对照组，治疗后2组DD水平均比治疗前有所下降，治疗组比对照组降低明显。温氏等[3]将45例SLE患者随机分成单用激素组和激素并用狼疮定组，另设正常组30例，检测用药前后甲襞微循环情况；同时选用30只小鼠进行实验研究。结果：SLE患者的甲襞管襻形态、流速和出血、渗出等方面的总积分值与正常组有显著性差异；治疗后激素并用狼疮定组改善程度明显优于单用激素组。治疗后中药组小鼠耳廓细动脉管径呈扩张趋势，毛细血管开放数明显增多，而西药组相反。
2 对细胞凋亡的调控
最新研究发现，淋巴细胞及其亚类的凋亡异常或缺陷与SLE的发生发展有着密切联系，后者又受自身基因的调控。目前认为，对淋巴细胞凋亡的调控主要涉及Bcl-2和Fas两种自身基因。温氏等[4-5]将53例女性SLE患者随机分为2组，西药组20例以泼尼松治疗，中西药结合组33例并用解毒祛瘀滋阴中药治疗3个月，治疗前后分别检测T细胞亚群Bcl-2基因和Fas基因表达的水平变化。结果：治疗后2组CD4+、CD8+T细胞Bcl-2表达水平均有明显改善，中西药结合组改善程度明显优于西药组。治疗后2组CD3+、CD4+、CD8+T细胞Fas表达阳性率均明显降低，中西药结合组CD8+T细胞Fas表达率明显低于西药组。表明解毒祛瘀滋阴中药与激素合用治疗SLE更能有效地调节T细胞亚群中CD4+、CD8+的Bcl-2和T细胞亚群Fas的表达水平，促使机体紊乱的免疫内环境趋于平衡。陈氏等[6]制取兔芪加真武汤含药血清，选取活动期SLE患者19例和正常人10名，分离外周血淋巴细胞(PBL)，将植物血凝素刺激后的RPMI分别加入1640(含10%小牛血清)、含药血清(5%，10%，20%)培养72 h。结果：10%、20%含药血清组PBL的凋亡均较SLE显著减少，Fas表达显著降低，FasL的阳性表达率升高。表明芪加真武汤可通过抑制SLE患者外周血淋巴细胞Fas的表达而抑制凋亡。梁氏等[7]检测清热化瘀滋阴法对15例SLE患者bcl-2mRNA表达的影响，疗程3个月。结果：用药前后均可见bcl-2mRNA的表达，用药后bcl-2mRNA的表达明显低于用药前。表明清热化瘀滋阴中药可能通过下调外周血淋巴细胞bcl-2mRNA的表达发挥对SLE的治疗作用。蔡氏等[8]将80例SLE患者随机分为常规治疗组40例和黄芪治疗组40例(在常规治疗的基础上加用黄芪注射液)，治疗4周后，2组患者治疗后外周血淋巴细胞上Fas抗原的表达下调，Bcl-2抗原的表达以及CD4+亚群、CD4+/CD8+比值上升；黄芪治疗组对Fas抗原表达的抑制和T淋巴细胞亚群的改善优于常规治疗组。表明黄芪注射液在一定程度上增加了激素或免疫抑制剂对SLE患者细胞凋亡的抑制作用，调节T淋巴细胞亚群比例和功能趋于正常，可以作为提高SLE疗效的重要治疗措施。刘氏等[9]检测狼疮静颗粒对BXSB狼疮性小鼠脾脏CD4+T、CD19+B细胞凋亡的影响。结果：狼疮静颗粒可明显抑制BXSB小鼠脾脏CD4+T、CD19+B细胞凋亡率。表明中药狼疮静颗粒通过抑制T、B淋巴细胞过度凋亡，可能阻抑了过量核酸抗原释放，从而抑制了B细胞的异常增生活化，使自身抗体产生减少而达到治疗SLE目的。
3 调节免疫
3.1 调节T细胞亚群
SLE的主要免疫学异常为细胞免疫降低，体液免疫亢进，表现为SLE患者体内总T细胞数量减少，抑制性T细胞数量下降尤为明显。T细胞亚群功能失衡和细胞因子网络失调与SLE发病密切相关。施氏[10]以中药二青汤加用少量激素治疗45例热毒炽盛型和瘀血痹阻型SLE患者，疗程3个月，与单纯应用激素比较，能使T淋巴细胞亚群(TL-CFU)及可溶性白细胞介素-2受体(sIL-2R)的水平下降更明显。张氏等[11]检测活动期SLE患者45例治疗前后T细胞亚群，对照组20例给予强的松常规治疗，治疗组25例在常规治疗基础上加用苓丹片、青蒿琥酯口服，疗程3个月。结果：2组均能升高CD3、CD4、及CD4/CD8比值，治疗组优于对照组。表明苓丹片能抑制SLE患者过亢的体液免疫，通过诱导CD4细胞活性，升高CD4/CD8比值来增强T淋巴细胞功能，调节患者紊乱的免疫功能。顾氏等[12]将含复方自身清的兔血清加入活动性SLE患者外周血单个核细胞(PBMC)的体外培养体系中，证明该含药血清能明显促进患者较正常人低下的自然杀伤细胞活性及淋巴细胞增殖，使患者高于正常人的sIL-2R水平显著下降。表明复方自身清能通过双向调节SLE患者的细胞免疫紊乱达到治疗SLE的目的。
SLE小鼠与人类SLE同样存在着T淋巴细胞总数的减少和T细胞功能的紊乱。赵氏等[13]将BXSB狼疮模型鼠随机分成4组：空白对照组、中药组(复方狼疮方3号)、西药组(泼尼松)、中西药合用组。治疗45 d后，3个给药组均可显著降低IL-6的含量；各给药组对CD3+、CD4+、CD8+T细胞均有提升作用，与对照组相比，中药组对CD8+T细胞有明显的提升作用。表明抑制前炎性因子可能是狼疮3号方及泼尼松治疗SLE的一个作用靶点；该方可通过提高机体细胞免疫来抑制体内亢进的体液免疫，中药与激素在提高SLE的T淋巴细胞功能上有协同作用，从而起到抑制B细胞过度活化进而抑制自身抗体过度产生的作用。周氏等[14]采用BXSB小鼠模型，分为狼疮方治疗组、强的松治疗组、未治疗组，疗程10周，另设与BXSB小鼠同基因的正常C57BL/6小鼠为正常对照组。采集上述各组小鼠外周血和脾组织进行检测。结果：经狼疮方或强的松治疗后，BXSB小鼠血清IgG、抗ds-DNA抗体水平及脾组织CD4、CD8、CD19、CD23阳性细胞百分比显著低于未治疗组，且接近正常水平。说明中药狼疮方可抑制狼疮样BXSB小鼠T、B淋巴细胞活化，减轻其高球蛋白血症，减少体内自身抗体产生。朱氏等[15]应用狼疮静颗粒、泼尼松及狼疮静合泼尼松3组药物，对3月龄雌性BW狼疮模型小鼠进行干预治疗6～12周。结果：各组均能改善SLE模型小鼠狼疮样改变的部分症状和血浆CD4+、CD8+细胞分布，抑制血清细胞粘附分子-1(ICAM-1)含量升高和外周血淋巴细胞表面CD54的高表达，抑制肾小球萎缩和系膜细胞的增殖，以狼疮静结合泼尼松组效果明显。
3.2 抑制共刺激分子和趋化因子表达
近年的研究发现，共刺激信号CD134(OX40)和它的配体CD134L(OX40L)在自身免疫反应及炎症过程中发挥重要作用，SLE患者自身免疫性Th细胞介导产生抗核抗体过程中CD40-CD40L途径是一重要环节。周氏等[16]采用狼疮样BXSB小鼠模型，分为狼疮方治疗组、泼尼松治疗组、空白模型组，疗程10周，另设与BXSB小鼠同基因的正常C57BL/6小鼠6只为正常对照组。分别采集上述各组小鼠外周血和脾组织、肺组织进行检测。结果：经狼疮方或泼尼松治疗后，血清IgG、抗ds-DNA抗体水平和脾组织CD4+CD134+、CD8+CD134+、CD19+CD134L+、CD23+CD134L+的百分比及CD134、CD134L的mRNA拷贝数都显著低于模型组，而与正常对照组比较无统计学差异；肺组织CD134、CD134L及RANTES的mRNA表达都受到明显抑制，显著低于空白模型组，与正常对照组无显著性差异；BXSB小鼠肺组织RANTES的mRNA表达水平与CD134L的mRNA表达水平呈显著的正相关关系，而与CD134的mRNA表达水平无显著的相关关系。表明狼疮样BXSB小鼠存在CD134/CD134L的异常表达。狼疮方可减轻狼疮样小鼠高丙种球蛋白血症，减少体内自身抗体产生，对CD134/CD134L存在与泼尼松相当的下调作用，并下调肺组织RANTES mRNA表达水平，抑制T、B细胞的异常活化，有效地治疗SLE。彭氏[17]检测雷公藤对23例活动期SLE患者PBMC中CD40配体(CD40L)mRNA表达的影响，另设20例健康对照。结果：活动期SLE患者PBMC中CD40L mRNA表达明显高于正常对照组，经雷公藤处理后，其CD40L mRNA表达明显降低，基本接近正常对照组。表明雷公藤可通过抑制CD40L分子的表达，影响CD40-CD40L信号的传导而发挥其免疫抑制作用。
3.3 清除IgG沉积
刘氏[18]将32只雄性BXSB小鼠随机分为模型对照组、中药组(狼疮静颗粒)、CTX组、CTX＋中药组，每组各8只；另设8只雌性BXSB小鼠作为同种阴性对照组。用药2周后，中药组IgG荧光染色阳性肾小球数/肾小球总数比值明显降低，荧光强度明显减弱，累及肾小球荧光染色面积明显减小，与模型对照组比较，有显著性差异。表明中药狼疮静颗粒具有明显清除狼疮性BXSB小鼠肾脏IgG沉积的作用。
3.4 调节炎性介质含量
SLE可能是多因素相互作用促发了异常的免疫应答，其中以Th细胞和B细胞的高度活化和功能异常最为突出。SLE的病理变化如炎症、组织损伤、坏死多由Ⅲ型变态反应即免疫复合物沉积所致。
3.4.1 单味中药及中药提取物
周氏等[19]观察白芍总苷(TGP) 对空肠弯曲菌CJ-S131诱导的小鼠SLE样改变的保护作用。结果：TGP能部分或完全拮抗血清IgG型自身抗体水平的升高，抑制刀豆蛋白A(ConA)及脂多糖(LPS)诱导的淋巴细胞增殖反应的增强和IL-1生成的增多。表明一定剂量TGP对小鼠SLE具有免疫恢复作用。杨氏等[20]采用兔Arthus反应，大鼠佐剂性关节炎模型进行雷公藤双层片治疗SLE。结果：雷公藤双层片对家兔Arthus反应有明显的抑制作用，使Arthus反应家兔循环免疫复合物(CIC)含量以及血清IL-2水平明显下降。雷公藤双层片明显抑制大鼠佐剂性关节炎的继发病变，使佐剂性关节炎大鼠脾重量减轻，肾上腺重量增加，血浆皮质醇水平升高。表明雷公藤双层片对SLE有明显的治疗作用，其机制可能与它降低血清IL-2水平，抑制Th细胞和B细胞功能，导致循环免疫复合物减少有关，亦与其通过类激素样抗炎作用，减轻机体炎症反应有关。董氏等[21]观察双氢青蒿素(DQHS)对BXSB狼疮模型小鼠抗ds-DNA抗体、TNF-α的水平及狼疮性肾炎病理改变的影响。结果：DQHS 125 mg/kg给药组及DQHS 25 mg/kg给药组(连用7 d)血清中TNFα、抗ds-DNA抗体水平降低，与模型组比较差异有显著性；各组肾脏组织HE、Masson染色病理改变差异有显著性。表明DQHS能抑制BXSB小鼠血清抗ds-DNA抗体的生成，对BXSB小鼠血清中TNFα的分泌有抑制作用，能明显改善BXSB小鼠的病理状态。石氏等[22]将狼疮性肾炎患者随机分为2组，对照组12例给予泼尼松，治疗组12例在对照组基础上加用磷酸川芎嗪，疗程30 d；分别比较2组之间及治疗前后血浆中血栓素B2(TXB2)及IL-6、TNF-α水平。结果：治疗组治疗后血TXB2及IL-6水平较治疗前明显下降，下降程度明显高于对照组。TNF-α水平2组均无明显变化。表明川芎嗪治疗可减少狼疮性肾炎患者TXB2及细胞因子IL-6水平，有助于狼疮性肾炎的治疗。
NF-κB是炎症早期最重要的转录因子之一，对机体的免疫炎症反应起着重要的调节作用。彭氏等[23]检测40例SLE患者雷公藤治疗前后和20例正常对照组PBMC中NF-κB活性，同时对23例活动期SLE患者PBMC用雷公藤处理，比较其NF-κB活性变化。结果：SLE患者NF-κB活性明显高于正常对照组，且活动期又明显高于非活动期。经雷公藤处理后，活动期SLE患者NF-κB活性显著降低，与非活动期SLE患者相当，但仍明显高于正常对照组。表明雷公藤可能仅在某些环节抑制了NF-κB的表达，在SLE治疗中发挥其免疫抑制作用。
3.4.2 中药复方
梁氏等[24]采用慢性移植物抗宿主病(cGVHD)小鼠模型，分为模型组、中药狼疮方组、强的松及联合治疗组，另设正常组。结果：各治疗组治疗后ConA诱导的脾细胞自身增殖反应性、血清抗ds-DNA抗体与正常组比较差异不显著；模型组狼疮样小鼠脾细胞经ConA诱导下分泌Th3细胞因子IL-6和IL-10水平明显高于正常组及各治疗组。表明狼疮方具有免疫抑制剂作用，可有效地阻断cGVHD小鼠体内T、B细胞相互作用，抑制T和B细胞活化，减少Th3细胞因子的形成和自身抗体产生，有效地治疗SLE。张氏等[25]将45例SLE患者分治疗组25例、对照组20例，检测治疗前后IL-2活性及sIL-2R水平，用苓丹片、青蒿琥酯进行干预。结果：治疗3个月后，2组均能升高IL-2水平和降低sIL-2R含量，但治疗组优于对照组，使SLE患者内环境紊乱的免疫功能趋向平衡。表明苓丹片配青蒿琥酯对机体免疫功能具有双向调节作用，避免了激素等免疫抑制剂多环节抑制免疫反应的弊端。赵氏等[26]将BXSB狼疮模型小鼠随机分为空白对照组、中药组(狼疮方2号)、西药组、中西药合用组，连续治疗60 d。结果：中药组能够升高已降低的胸腺指数，显著抑制血清TNF-α，上调IL-2水平；中西药合用组可以降低已升高的脾指数，升高降低的胸腺指数，能抑制TNF-α，上调IL-2水平，抑制IL-6。表明中药复方LCF-2与西药泼尼松均对BXSB狼疮小鼠有明显的治疗作用，但两者的作用机制不同。中西药合用组疗效优于中药、西药组。
4 调节糖皮质激素受体
狼疮性血管炎的西医药物治疗以糖皮质激素(GC)为首选，GC作用的发挥主要是由糖皮质激素受体(GR)介导的，SLE的发生和变化与GR有着密切的内在联系。金氏等[27]将70例SLE患者分为2组，对照组30例以糖皮质激素治疗，治疗组40例以糖皮质激素和滋阴狼疮胶囊治疗，观察3～6个月；另选20例健康人作为正常组。观察糖皮质激素受体mRNA(GRαmRNA)与正常人差异及治疗前后的变化。结果治疗组总有效率明显高于对照组；2组患者血清皮质醇水平与正常人相当，而GRαmRNA表达明显低于正常人。治疗后，治疗组GRαmRNA表达水平高于对照组。表明滋阴狼疮胶囊可增强糖皮质激素的临床疗效，其增效作用可能是通过调控GRαmRNA水平实现的。练氏等[28]观察六味地黄丸对激素和免疫抑制剂治疗SLE干预作用，结果表明，六味地黄丸能显著提高强的松的临床治疗效果，减少病情的复发。其机理可能与六味地黄丸有提高血清中GR的作用，从而保证了激素与其受体结合的水平。
5 结语
综上所述，中药、中西药结合治疗狼疮性血管炎作用机制有改善纤溶-凝血系统、调控细胞凋亡、调节T细胞亚群功能失衡和细胞因子网络失调、增强糖皮质激素疗效等。今后，筛选疗效确切的中药复方和单体制剂，对其治疗狼疮性血管炎作用机制进一步研究，进行多中心协作大样本观察，可阐明中药对其优势靶点、优势环节，有助于提高狼疮性血管炎的中医治疗水平。
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